미세아교세포(microglia)는 뇌에서 단연 가장 이례적인 세포다. 다른 모든 뇌 세포들이 신경 줄기세포라는 공통의 전구세포에서 비롯되는 반면, 미세아교세포는 태아 난황낭(embryonic yolk sac)의 전구세포에서 유래하여 혈관을 따라 뇌로 이동한 다음 그곳에 영구적으로 정착한다. 이 근본적으로 다른 발생 기원은 미세아교세포가 뇌에 거주하는 대식세포(macrophage)임을 의미한다. 생애 전반에 걸쳐 촉수 같은 돌기를 뻗어 조직을 끊임없이 스캔하며, 시냅스를 가지치기하고, 세포 잔해를 포식하며, 병원체와 비정상 단백질에 반응한다. 성체 건강한 뇌에서는 매우 균질한 항상성 상태를 유지하는 이 세포들이, 발달 과정이나 질환 상황에서는 발현 프로그램을 극적으로 바꾸며 다양한 기능적 상태로 전환된다. 그 전환의 분자적 언어를 해독하는 것이 신경과학의 현재 진행형 과제다.
미세아교세포는 다른 모든 뇌 세포와 근본적으로 다른 기원을 가진다. 다른 뇌 세포들이 신경 줄기세포에서 비롯되는 반면, 미세아교세포는 태아 난황낭(embryonic yolk sac)의 전구세포에서 유래하여 뇌에 정착한다. 난황낭은 태아 초기에 영양을 공급하는 구조인데, 여기서 유래한 전구세포들이 뇌로 이주해서 평생 그곳에 살게 된다. 일종의 원정대처럼, 뇌가 아닌 다른 곳에서 출발한 면역 세포가 뇌에 들어와 영구 주둔하는 셈이다. 따라서 미세아교세포는 뇌에 거주하는 대식세포(macrophage)로 볼 수 있으며, 생애 전반에 걸쳐 뇌의 면역 감시와 유지를 담당한다. 성체 건강한 뇌에서 미세아교세포는 P2RY12, TMEM119, CX3CR1을 발현하는 항상성(homeostatic) 상태를 유지하며 촉수 같은 수많은 가지를 뻗어 조직을 끊임없이 스캔한다. 이 항상성 미세아교세포들은 성체 뇌에서 매우 균질하다. 그런데 이 균질성이 뇌 발달 과정 중에는 전혀 해당되지 않는다.
Hammond et al. (2019)은 76,149개의 마우스 미세아교세포를 배아기 E14.5부터 540일령 노화 개체까지 프로파일링하여 9개의 전사체 클러스터를 발견했다. 배아기 E14.5에서 미세아교세포 다양성이 가장 높았는데, 약 40%가 분열 중이었고 Fabp5, Mif, Ldha를 발현하는 해당(glycolytic) 클러스터, Arg1을 발현하는 항염증 클러스터, Ms4a7을 발현하며 뇌 경계 대식세포(border macrophage)와 유사한 클러스터 등 여러 하위 집단이 존재했다. 생후 약 4~7일(P4~P7)에는 백질에서 증식 영역 연관 미세아교세포(proliferative-region-associated microglia, PAM)가 폭발적으로 증가한다. PAM은 CLEC7A, SPP1, LPL, GPNMB, IGF1 같은 유전자를 발현하는 아메바 형태의 왕성한 포식 세포다. Li et al. (2019)은 PAM이 초기 수초화(myelination) 과정 중 세포사멸을 겪는 새로 형성된 희소돌기세포(oligodendrocyte)를 선택적으로 포식하여 수초화의 질을 관리한다는 것을 보여주었다.
PAM이 특히 중요한 이유는 이 세포들이 발현하는 유전자들이 알츠하이머 질환에서 아밀로이드 플라크 주변에 나타나는 질환 연관 미세아교세포(disease-associated microglia, DAM)의 마커와 거의 동일하기 때문이다. TREM2, APOE, LPL, CD9, SPP1, CST7 같은 DAM 마커들이 PAM에서도 발현된다. 이것이 의미하는 바는 크다. 뇌 배선(brain wiring) 과정에서 정상적으로 작동하는 발달적 포식 프로그램이, 신경퇴행 질환에서 재활성화된다는 것이다. 한마디로, 아기 뇌에서 정상적으로 작동하던 “불필요한 것을 치우는” 청소 프로그램이, 늙은 뇌에서 엉뚱한 상황에 다시 켜지면서 멀쩡한 신경세포까지 치워버리는 일이 생기는 것이다. 중요한 차이점은 PAM은 TREM2나 APOE 없이도 정상적으로 나타나지만 DAM은 TREM2 신호 전달에 의존한다는 것이다. 따라서 같은 분자 도구 세트가 서로 다른 상위 신호에 의해 활성화되는 셈이다. 노화와 알츠하이머 질환에서의 이 재활성화는, 발달기에 잘 작동했던 프로그램이 노화한 뇌에서 맥락 없이 재가동되면서 오히려 해를 끼칠 수 있음을 시사한다.
미세아교세포는 발달 과정에서 과도하게 형성된 시냅스를 선택적으로 제거하는 시냅스 가지치기(synaptic pruning) 기능으로 잘 알려져 있다. 이 과정에서 보체(complement) 단백질 C1q와 C3가 시냅스를 표시하고, 미세아교세포의 CR3 수용체가 이를 인식하여 포식한다. 보체 단백질은 면역계에서 “이것은 처리해도 좋다”는 꼬리표를 붙이는 분자인데, 시냅스에 이 꼬리표가 붙으면 미세아교세포가 그 시냅스를 먹어치운다. 발달기에는 꼭 필요한 가지치기 과정이지만, 이 꼬리표 시스템이 잘못 작동하면 멀쩡한 시냅스까지 제거될 수 있다. 이 과정이 과도하게 일어나면 필요한 시냅스까지 제거될 수 있다. Wu et al. (2024)은 자폐스펙트럼장애 위험 유전자 SCN2A(Nav1.2)의 결핍이 뉴런의 발화를 줄이고, 그 결과 보체 C3 발현이 높아지고, 미세아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거한다는 것을 보여주었다. 흥미롭게도 이 과잉 가지치기는 생후 9~11일(P9~P11)에는 감지되지 않다가 29~31일(P29~P31)에야 시냅스 손실이 시작된다. 같은 유전 변이가 발달 단계에 따라 다른 표현형을 낳는다는 것이다. 미세아교세포를 제거하는 PLX3397(CSF1R 억제제)을 투여하면 이 표현형이 부분적으로 회복된다는 것은, 자폐스펙트럼장애에서의 인지 결함이 뉴런 자체만의 문제가 아니라 미세아교세포의 과잉 활동에도 기인한다는 것을 보여준다.
미세아교세포에서 주목할 만한 성별 차이도 있다. Villa et al. (2018)은 수컷 미세아교세포가 NF-kB 매개 염증 프로그램을 더 강하게 가지는 반면, 암컷 미세아교세포는 신경 보호적이고 회복 지향적인 프로그램을 가진다는 것을 보여주었다. 수컷에서 RUNX1, FOXM1, GATA2가 높이 발현되고 NF-kB 활성이 2.4배 높은 반면, 암컷에서는 NANOG, TCF3 같은 항염증 조절 인자들이 높다. 이 성별 차이는 생후 초기에 성 호르몬에 의해 설정되지만, 이후에는 세포 자율적으로(cell-autonomously) 유지된다. 자폐스펙트럼장애의 남성 편향(약 4:1 비율)이 미세아교세포의 성별 차이와 관련있을 수 있다는 가설이 제기되는 이유다. 물론 이것이 유일한 설명은 아니고 현재도 논쟁 중인 가설이지만, 뇌의 면역세포조차 성별에 따라 근본적으로 다르게 작동한다는 사실은 신경과학 연구에서 성별을 진지하게 고려해야 한다는 중요한 경고다.
References
Hammond, T. R., Dufort, C., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2019). Single-cell RNA sequencing of microglia throughout the mouse lifespan and in the injured brain reveals complex cell-state changes. Immunity, 50(1), 253-271. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.004
Li, Q., Cheng, Z., Zhou, L., Darmanis, S., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2019). Developmental heterogeneity of microglia and brain myeloid cells revealed by deep single-cell RNA sequencing. Neuron, 101(2), 207-223. doi:10.1016/j.neuron.2018.12.006
Villa, A., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2018). Sex-specific features of microglia from adult mice. Cell Reports, 23(12), 3501-3511. doi:10.1016/j.celrep.2018.05.048
Wu, Y., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2024). Microglial over-pruning of synapses during development in autism spectrum disorder: implications of the SCN2A risk gene. Nature Neuroscience. doi:10.1038/s41593-024-01680-6
주요 용어 안내
미세아교세포(microglia): 뇌에 거주하는 면역세포. 다른 뇌 세포와 달리 태아 난황낭에서 유래하여 뇌에 정착한다. 시냅스 가지치기, 세포 잔해 청소, 병원체 방어를 담당한다.
시냅스 가지치기(synaptic pruning): 발달 과정에서 과도하게 형성된 시냅스를 선택적으로 제거하는 과정. 미세아교세포가 보체 단백질(C1q, C3)로 표시된 시냅스를 인식하여 포식한다.
항상성 미세아교세포(homeostatic microglia): 건강한 성인 뇌에서 P2RY12, TMEM119 등을 발현하며 조직을 감시하는 상태의 미세아교세포. 질환이나 손상 시 활성화 상태로 전환된다.
보체 시스템(complement system): 면역계에서 “이것은 처리해도 좋다”는 꼬리표를 붙이는 분자 체계. 뇌에서는 미세아교세포가 약한 시냅스에 보체 단백질을 표지하여 가지치기에 활용한다.