앞 장에서 우리는 인간 뇌가 다른 영장류와 어떻게 달라졌는지를 살펴봤다. 인간 특이적 유전자 발현, 확장된 신피질, 새로운 세포 유형들. 그런데 이 차이를 만들어낸 원동력은 무엇인가? 새로운 유전자가 갑자기 생겨난 것은 아니다. 인간과 침팬지의 단백질 코딩 유전자는 99% 이상 동일하다. 차이는 유전자 자체가 아니라, 유전자를 언제, 어디서, 얼마나 켜고 끄는지를 결정하는 조절 체계에 있다. 그리고 이 조절 체계의 진화에 중요한 역할을 한 존재가 있다. 바로 전이인자(transposable element)다. 한때 “쓰레기 DNA(junk DNA)“로 불렸던 이 서열들이 인간 뇌 진화의 숨은 주역이었다는 이야기를 이 장에서 다룬다.
우리 유전체의 대부분은 단백질을 만드는 데 쓰이지 않는다. 약 20,000개의 단백질 코딩 유전자가 차지하는 공간은 전체 유전체의 겨우 1.5%에 불과하다. 나머지 98.5%는 무엇인가? 이 중 상당 부분을 차지하는 것이 전이인자다. 전이인자란 유전체 안에서 스스로를 복사하여 다른 위치로 삽입할 수 있는 DNA 서열이다. 마치 문서 편집기에서 텍스트를 복사해서 문서의 여기저기에 붙여넣는 것처럼, 이 서열들은 자기 자신의 사본을 유전체 곳곳에 퍼뜨린다. 차이가 있다면, Ctrl+C/Ctrl+V를 누르는 것이 세포가 아니라 DNA 서열 자체라는 점이다. 이 서열들은 자신을 복사하는 단백질을 만드는 지침을 스스로 담고 있다. 그래서 “이기적 유전자(selfish gene)“나 “유전체의 기생자”라고도 불린다. 숙주인 유전체에 편승하여 자신을 번식시키는 것이 이 서열들의 존재 이유이기 때문이다.
전이인자에는 여러 종류가 있다. LINE(Long Interspersed Nuclear Element)은 약 6,000 염기쌍 길이의 긴 전이인자로, 자기 자신을 복사하는 데 필요한 효소를 스스로 코딩한다. SINE(Short Interspersed Nuclear Element)은 약 300 염기쌍 길이의 짧은 전이인자로, LINE이 만든 효소를 빌려서 복사된다. LINE을 자동차에 비유하면 SINE은 히치하이커다. 자기 힘으로는 이동할 수 없지만, LINE이라는 차에 편승하여 유전체 곳곳으로 퍼져나간다. 그리고 인간 유전체에서 가장 성공적인 SINE이 바로 Alu 원소(Alu element)다.
Alu는 약 300 염기쌍 길이의 작은 서열인데, 인간 유전체에 무려 110만 개 이상의 사본이 존재한다. 이것을 전부 합치면 유전체 전체의 약 10%를 차지한다. 달리 말하면, 우리 DNA의 열 글자 중 한 글자는 Alu인 셈이다. 단백질을 만드는 유전자들이 전체의 1.5%를 차지하는 것과 비교하면, Alu는 유전자보다 6배 이상 많은 공간을 차지하고 있는 것이다. 이것이 오랫동안 “쓰레기 DNA”로 불린 이유이기도 하다. 이토록 많은 공간을 차지하면서 단백질을 만들지도 않으니, 아무 기능이 없는 진화의 잔해물로 여겨졌다. 그러나 21세기에 들어오면서 이 관점은 극적으로 바뀌기 시작했다.
Alu가 특별히 흥미로운 이유는, 이 서열이 영장류에서만 발견된다는 점이다. 쥐나 개의 유전체에는 Alu가 없다. Alu는 약 6,500만 년 전 영장류 조상에서 처음 등장했고, 이후 영장류 진화 과정에서 폭발적으로 증가했다. 그런데 모든 영장류에서 같은 속도로 증가한 것은 아니다. Larsen et al. (2018)의 종합적 분석에 따르면, 인간-침팬지-보노보 계통에서 Alu의 전위(retrotransposition) 속도는 다른 대형 유인원에 비해 약 15배 높았다. 오랑우탄이나 고릴라에 비해, 우리 계통에서 Alu가 유전체 안에 새로운 사본을 만들어 삽입하는 속도가 압도적으로 빨랐다는 뜻이다.
왜 인간 계통에서 Alu가 이렇게 활발했을까? 하나의 가설은 세대 시간(generation time)과 관련이 있다. 세대가 길어지면, 즉 부모 세대에서 자식 세대까지의 시간이 길어지면, 그 사이에 전이인자가 활동할 수 있는 시간도 늘어난다. 대형 유인원은 작은 영장류에 비해 세대 시간이 훨씬 길기 때문에, 세대당 Alu 전위의 기회가 더 많았을 수 있다. 또 다른 가설은 인간 계통에서 Alu를 억제하는 방어 기제가 약화되었거나, 반대로 Alu의 전위를 가능하게 하는 LINE 효소의 활성이 높아졌을 가능성이다.
어느 쪽이든, 결과는 분명하다. 인간의 유전체에는 다른 어떤 영장류보다 더 많은 Alu 사본이 존재하고, 이 중 상당수는 비교적 최근, 즉 인간과 침팬지가 갈라진 후에 삽입된 것이다. 이 젊은 Alu들이 바로 인간 특이적인 유전체 변이의 원천이 될 수 있다. 하나의 Alu가 유전자 근처에 삽입되면, 그것이 유전자의 발현 패턴을 바꿀 수 있기 때문이다. 진화는 새로운 유전자를 만드는 것이 아니라, 기존 유전자의 스위치를 재배선하는 방식으로 일어날 수 있다. 그리고 Alu는 바로 그 재배선의 원료였다.
기생자가 어떻게 스위치가 되는가? 이것을 이해하려면 유전자 발현의 조절 체계를 먼저 떠올려야 한다. 유전자가 발현되려면 프로모터(promoter)라는 시작 신호와 인핸서(enhancer)라는 증폭 신호가 필요하다. 프로모터는 유전자 바로 앞에 있는 서열로, 전사 기계가 어디서부터 읽기 시작할지를 알려준다. 인핸서는 유전자에서 멀리 떨어져 있어도 유전자의 발현을 높여주는 서열이다. 마치 전등의 스위치(프로모터)와 밝기 조절기(인핸서)가 함께 작동하는 것과 비슷하다. 전이인자가 이 스위치나 조절기 역할을 새로 만들어낼 수 있다는 것이 핵심이다.
Nishihara & Komiya (2026)는 이 현상을 유전체 전체 규모에서 체계적으로 증명했다. 연구진은 인간 배아줄기세포(embryonic stem cell)와 신경 전구세포(neural progenitor cell)에서 SOX2와 BRN2라는 두 전사인자가 유전체의 어디에 결합하는지를 ChIP-seq로 매핑했다. SOX2는 줄기세포의 다능성과 신경 발달 모두에 관여하는 전사인자이고, BRN2는 대뇌 피질 전구세포에서 특히 중요한 전사인자다. 주목할 발견은 SOX2가 결합하는 유전체 위치 중 2만 개 이상이 전이인자 서열 위에 있다는 것이었다. 배아줄기세포에서는 SOX2 결합 부위의 27.4%가, 신경 전구세포에서는 20.2%가 전이인자 유래 서열이었다.
더 흥미로운 것은 이 전이인자 유래 조절 부위들의 진화적 역사였다. 연구진이 60종의 포유류 유전체를 비교 분석한 결과, 두 차례의 진화적 파동이 드러났다. 여기서 “파동”이란, 특정 전이인자가 폭발적으로 퍼지면서 수천 개의 새로운 유전자 스위치를 유전체에 뿌린 사건을 가리킨다. 마치 빈 도시에 갑자기 전기 배선 공사가 두 번 이루어진 것처럼, 첫 번째 공사가 포유류 공통의 신경 회로를 만들고, 두 번째가 영장류 특이적인 추가 배선을 완성했다. 첫 번째 파동은 약 1억 년 전 진수류(eutherian mammal) 조상에서 일어났다. 고대 SINE과 LINE 서열들이 Sox2 결합 부위로 재활용(exaptation)되기 시작했고, 이것이 포유류 전반에 공유되는 신경 조절 체계의 기초를 놓았다. 신경 전구세포에서 Sox2가 결합하는 전이인자의 약 58%가 이 고대 파동에서 유래한 것이었다. 두 번째 파동은 영장류, 특히 진원류(simian) 조상에서 일어났다. MER51과 MER49라는 내인성 레트로바이러스(endogenous retrovirus) 계열이 Sox2와 BRN2의 결합 부위를 영장류 특이적으로 확장한 것이다. 이 서열들은 유전체 안에 새로운 전사인자 결합 부위를 대량으로 뿌린 셈이다. 마치 도시 곳곳에 새로운 신호등을 설치하는 것처럼, 전이인자가 유전자 발현의 새로운 교차점들을 만들어낸 것이다.
이 전이인자 유래 조절 부위의 근처에 있는 유전자들을 분석하니, 신경 생성(neurogenesis) 관련 유전자들이 풍부하게 포함되어 있었다. 전이인자가 무작위로 유전체에 삽입되었지만, 신경 발달에 유리한 조절 변화를 만들어낸 삽입만이 자연선택에 의해 유지되었다는 것이다. 기생자가 숙주에게 유용한 도구로 전환된 것, 이것을 분자진화학에서는 전용(exaptation)이라 부른다. 전이인자는 유전체에 무작위로 새로운 서열을 삽입하는 돌연변이 발생기이지만, 자연선택이라는 필터를 거치면서 그 중 유용한 것들이 새로운 조절 요소로 정착하게 된다. 인간의 뇌가 다른 영장류보다 크고 복잡해진 이유의 일부는, 이 전이인자들이 뇌 발달 유전자의 조절 체계를 재배선한 덕분일 수 있다.
전이인자가 유전체의 조절 체계를 바꾼다는 것은 모든 세포에 해당하는 이야기다. 그런데 뇌에서는 전이인자가 더 특별한 방식으로 작동한다. 첫째, 뉴런에서는 전이인자가 다시 활성화되어 실제로 유전체 안에서 이동한다. 이것을 체세포 역전위(somatic retrotransposition)라고 부른다. 대부분의 체세포에서 전이인자는 DNA 메틸화와 히스톤 변형이라는 후성유전적 잠금장치에 의해 침묵되어 있다. 그런데 뉴런에서는 이 잠금장치가 부분적으로 풀린다. 그 결과 LINE-1(L1) 전이인자가 활성화되어 새로운 위치로 삽입되고, 이 과정에서 Alu 역시 L1의 효소를 빌려 함께 이동한다. 같은 사람의 뇌에 있는 뉴런들이 서로 약간씩 다른 유전체를 가지게 되는 것이다. 이것을 체세포 모자이시즘(somatic mosaicism)이라 한다. 마치 같은 원본에서 출발했지만 각자 약간씩 다른 편집이 가해진 문서들이 모여 있는 도서관 같은 상태다. 다시 말해 당신의 뇌 속 뉴런들은 서로 완전히 똑같은 DNA를 공유하지 않는다. 각 뉴런은 수명 동안 자기만의 미세한 유전체 변화를 누적한다. 이것이 각 뉴런을 개성 있게 만들 수 있다는 아이디어다. 이 모자이시즘이 뉴런의 개별적인 정체성과 기능적 다양성에 기여할 수 있다는 가설이 제기되어 있지만, 아직 실험적으로 완전히 검증되지는 않았다.
둘째, Alu는 뇌에서 특이적으로 발현되는 비코딩 RNA(non-coding RNA)의 원천이다. 가장 잘 알려진 것이 BC200이다. BC200은 Alu 단량체(monomer)에서 유래한 약 200 뉴클레오타이드 길이의 비코딩 RNA로, 뇌에서만 발현된다. 이 RNA는 시냅스의 수상돌기(dendrite)로 운반되어, 시냅스에서 단백질 번역을 조절하는 역할을 한다. 시냅스에서의 국소 단백질 합성(local protein synthesis)은 학습과 기억의 분자적 기반인 시냅스 가소성(synaptic plasticity)에 핵심적이다. 기생자로 시작한 서열이 뇌의 학습 기계를 조율하는 부품이 된 것이다.
셋째, Alu는 원형 RNA(circular RNA, circRNA)의 생성을 촉진한다. 보통 RNA는 선형이지만, circRNA는 끝과 끝이 붙어 원형을 이루는 특이한 RNA다. Lee et al. (2024)이 정리한 바에 따르면, 하나의 유전자 안에 역방향으로 마주보는 두 개의 Alu(역방향 Alu 반복, inverted Alu repeat)가 있으면, 이 두 Alu가 서로 결합하여 RNA를 고리 모양으로 만드는 데 도움을 준다. 마치 긴 종이 띠의 양 끝에 자석을 붙여두면 자연스럽게 고리가 되는 것과 같다. 이 circRNA는 뇌 조직과 시냅스에서 특히 풍부하게 발견되며, 유전자 발현의 조절에 관여한다.
넷째, Alu는 A-to-I RNA 편집(adenosine-to-inosine RNA editing)의 주요 표적이다. ADAR이라는 효소는 이중 가닥 RNA(double-stranded RNA, dsRNA)에서 아데노신(A)을 이노신(I)으로 바꾸는 화학적 변형을 수행한다. 역방향 Alu 반복이 형성하는 이중 가닥 구조가 바로 ADAR의 주요 기질이다. 흥미롭게도 이 A-to-I 편집은 인간의 뇌에서 다른 어떤 장기보다 활발하게 일어난다. 이것을 문장 교정에 비유하면, “a”를 “i”로 교체하는 자동 편집기가 뇌에서 특히 열심히 돌아가고 있는 셈이다. 같은 DNA에서 시작했더라도 이 편집이 일어난 RNA는 다른 단백질을 만들어낼 수 있다. 뇌가 유전체 정보를 실시간으로 편집하는 장기라는 뜻이다. RNA 편집은 단백질의 아미노산 서열을 바꿀 수도 있고, RNA의 안정성이나 위치를 조절할 수도 있다. 같은 유전자에서 만들어진 RNA가 편집 여부에 따라 서로 다른 기능을 가지게 되는 것이다. Alu가 많은 인간의 유전체에서 이 편집이 특히 활발하다는 것은, Alu의 확장이 뇌의 RNA 다양성을 극적으로 증가시켰을 가능성을 시사한다.
전이인자가 인간 뇌 진화에 기여한 이 모든 메커니즘에는 어두운 이면이 있다. Alu가 유전체를 재배선하는 능력은 혁신의 원천이지만, 동시에 위험의 원천이기도 하다. Alu가 유전자 안의 잘못된 위치에 삽입되면, 그 유전자의 기능이 파괴될 수 있다. Alu가 유전자의 엑손 사이에 끼어들어 비정상적인 스플라이싱을 유발하면, 잘못된 단백질이 만들어질 수 있다. 인간 유전체에 Alu가 110만 개나 있다는 것은, 그만큼 이런 사고가 일어날 확률도 높다는 뜻이다.
Larsen et al. (2018)은 Alu의 유해한 활성이 기록된 신경 질환을 체계적으로 정리하여, 37개의 신경 및 신경퇴행 질환을 확인했다. 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy)에서는 SMN1과 SMN2 유전자 사이의 Alu 매개 유전자 전환(gene conversion)이 질환의 분자적 기반이 된다. 신경섬유종증(neurofibromatosis)에서는 Alu 삽입이 NF1 유전자를 파괴한다. 알츠하이머병에서는 ADAR에 의한 A-to-I 편집의 이상이 보고되었는데, 이것은 Alu가 형성하는 이중 가닥 RNA의 편집 패턴 변화와 관련이 있다.
더 흥미로운 것은 면역 체계와의 연결이다. 세포 안에서 이중 가닥 RNA가 발견되면, 면역 체계는 이것을 바이러스 감염의 신호로 해석하고 인터페론(interferon) 반응을 활성화한다. 역방향 Alu 반복이 만드는 이중 가닥 RNA는 바로 이 면역 감시 체계의 표적이 될 수 있다. 정상적으로는 ADAR 효소가 Alu 이중 가닥 RNA를 편집하여 면역 반응을 억제하지만, ADAR 유전자에 유전 변이가 생기면 편집되지 않은 Alu RNA가 축적되고 만성적인 면역 활성화가 일어난다. 에카르디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome)이 바로 이 메커니즘에 의한 뇌 염증성 질환이다. 뇌의 혁신을 가능하게 한 바로 그 서열이, 조절에 실패하면 뇌를 공격하는 면역 반응의 방아쇠가 되는 것이다. ADAR이 고장난 상황을 상상해보라. 편집되지 않은 Alu RNA가 세포 안에 쌓이면, 면역계는 “바이러스가 침입했다”고 오인하고 뇌 자체를 공격하기 시작한다. 자신의 DNA에서 유래한 서열이 적군으로 오인되는 아이러니다.
이 이야기는 진화의 본질적인 특성을 보여준다. 진화는 완벽한 설계를 하지 않는다. 진화는 기존의 재료를 재활용하여 그때그때 유용한 것을 만들어내는, 기회주의적인 과정이다. Alu는 원래 유전체의 기생자였다. 자기 복제만을 위해 존재하는, 숙주에게는 아무 이익도 주지 않는 이기적인 서열이었다. 그런데 이 기생자가 뿌려놓은 수백만 개의 사본 중 일부가 우연히 유전자 조절에 유용한 위치에 자리잡았고, 자연선택에 의해 유지되어 새로운 조절 요소로 정착했다. 이 과정이 수천만 년에 걸쳐 누적되면서, 인간 뇌의 유전자 조절 체계를 다른 영장류와 다르게 만든 것이다. 동시에 이 기생자의 잔재들은 유전체 곳곳에 잠재적 위험으로 남아 있다. 이것이 다음 장에서 더 깊이 다룰 “진화가 남긴 복잡성”의 한 축을 이룬다.
References
Larsen, P. A., Hunnicutt, K. E., Larsen, R. J., Yoder, A. D., & Saunders, A. M. (2018). Warning SINEs: Alu elements, evolution of the human brain, and the spectrum of neurological disease. Chromosome Research, 26(1-2), 93-111. doi:10.1007/s10577-018-9573-4
Lee, K., Ku, J., Ku, D., & Kim, Y. (2024). Inverted Alu repeats: friends or foes in the human transcriptome. Experimental & Molecular Medicine, 56, 1243-1251. doi:10.1038/s12276-024-01177-3
Nishihara, H., & Komiya, A. (2026). Transposable element-mediated evolutionary expansion of Sox2- and Brn2-binding regulatory modules for mammalian neural-cell differentiation. Genome Biology, 27, 114. doi:10.1186/s13059-026-04050-w
Payer, L. M., Steranka, J. P., Ardeljan, D., Walker, J., Fitzgerald, K. C., Calabresi, P. A., Cooper, T. A., & Burns, K. H. (2019). Alu insertion variants alter mRNA splicing. Nucleic Acids Research, 47(1), 421-431. doi:10.1093/nar/gky1086
주요 용어 안내
전이인자(transposable element): 유전체 안에서 스스로를 복사하여 다른 위치로 삽입할 수 있는 DNA 서열. 인간 유전체의 약 45%를 차지하며, LINE과 SINE(Alu)이 대표적이다.
전용(exaptation): 원래 기능과 다른 목적으로 재활용되는 진화적 현상. 전이인자가 유전자 조절 요소로 전용된 것이 대표적 사례로, 뇌 발달 유전자의 새로운 인핸서를 제공한다.
Alu 원소(Alu element): 약 300 염기쌍 길이의 영장류 특이적 전이인자. 인간 유전체에 110만 개 이상 존재하며, 원형 RNA 생성, A-to-I RNA 편집, 새로운 조절 요소 형성에 관여한다.
체세포 역전위(somatic retrotransposition): 뉴런에서 전이인자가 다시 활성화되어 유전체 내 새로운 위치로 삽입되는 현상. 같은 사람의 뉴런들이 미세하게 다른 유전체를 갖게 되는 체세포 모자이시즘의 원인이 된다.