뇌를 이해하는 데 있어서 가장 오랫동안 무시된 세포들이 있다면, 그것은 아마도 혈관 세포들일 것이다. 뇌 유전체학 연구자들은 수년 동안 뉴런과 글리아에 집중하면서, 뇌 조직의 중요한 구성 성분인 혈관 세포들을 사실상 소음(noise)으로 취급하거나 기껏해야 잡혀야 할 세포 유형으로 분류해왔다. 이 무관심이 얼마나 잘못된 것이었는지는 지금 빠르게 분명해지고 있다. 뇌 혈관은 단순히 산소와 영양분을 운반하는 배관 시스템이 아니다. 뇌-혈관 장벽(blood-brain barrier, BBB)은 중추신경계와 혈액 사이의 분자 교환을 정밀하게 제어하는 동적 인터페이스이며, 이 장벽의 세포들이 어떤 유전자를 언제 어디서 발현하느냐가 뇌의 항상성과 질환 취약성에 직접적인 영향을 미친다. 알츠하이머 질환 연구에서 혈관 세포를 포함하면 GWAS 신호 해석이 달라지고, 신경발달 질환에서는 혈관의 발달적 성숙이 시냅스 기능에 영향을 미친다. 뇌 혈관 세포를 이해하는 것은 더 이상 선택이 아니라 필수다.
뇌 혈관계를 구성하는 세포 유형은 하나가 아니다. 혈관의 가장 안쪽을 이루는 내피세포(endothelial cell)가 있고, 모세혈관을 따라 분포하는 주위세포(pericyte), 동맥과 세동맥을 감싸는 혈관 평활근 세포(vascular smooth muscle cell), 그리고 뇌막(meninges)에서 비롯된 혈관 연막 중간엽 세포(vascular leptomeningeal cell, VLMC)와 섬유모세포(fibroblast)가 있다. 이 중에서도 내피세포가 가장 많은 주목을 받는 이유는 BBB의 핵심 기능이 바로 이 세포들에 의해 수행되기 때문이다. 성체 인간 뇌 전체를 단일 세포 수준에서 분석한 Siletti et al. (2023)의 아틀라스에서 혈관 세포들은 CLDN5를 발현하는 내피 세포와 ACTA2를 발현하는 평활근 세포/주위세포를 포함하는 슈퍼클러스터로 묶였고, VLMC는 별도의 슈퍼클러스터로 분류되었다. Liu et al. (2025)의 6개 뇌 영역 후성유전체 아틀라스에서는 총 6가지 혈관 하위 유형이 확인되었으며, 시상이 다른 뇌 영역에 비해 뉴런 비율이 가장 낮고 글리아 및 혈관 세포 비율이 가장 높다는 것도 관찰되었다.
발생학적 기원을 보면, 내피세포와 주위세포는 중배엽(mesoderm)에서 유래하지만 VLMC는 신경능선(neural crest)에서 비롯된다는 점에서 독특하다. La Manno et al. (2021)의 마우스 배아 뇌 아틀라스는 혈관 세포들이 신경 계통의 모든 세포들과 분명하게 분리된 별도의 전사체 섬(transcriptional island)을 형성한다는 것을 보여주었다. 마우스에서 신경능선 세포가 VLMC로 분화하는 과정은 배아 10일(E10)부터 16일(E16)에 걸쳐 일어나며, 연막(pia mater)과 거미막(arachnoid mater)이라는 두 뇌막층을 형성한다. 인간에서 가장 중요한 혈관 계통의 발달 단계는 내피세포의 증식(angiogenesis), 주위세포 모집(pericyte recruitment), 그리고 BBB의 기능적 성숙이다.
Garcia et al. (2022)는 인간 뇌 혈관계를 단일 세포 수준에서 최초로 체계적으로 분석한 연구로, 16,681개의 핵에서 11개의 세포 하위 유형을 발견했다. 내피세포는 동맥(arteriole), 모세혈관(capillary), 정맥(venule)의 세 하위 유형으로 나뉘었다. 동맥 내피세포는 VEGFC, DKK2, ARL15를, 모세혈관 내피세포는 CLDN5, SLC2A1(GLUT1), ABCB1, ATP10A를, 정맥 내피세포는 TSHZ2, ADGRG6, AFF3, ACKR1을 마커로 가진다. 주위세포는 세 가지 하위 유형(Pericyte 1: PDGFRB, ANO3; Pericyte 2: APPBP2, PCSK7)으로, 혈관 평활근 세포는 동맥과 정맥 유형으로 나뉘었다. 주목할 만한 점은 인간과 마우스 사이의 혈관 세포에서 관찰되는 종 간 차이가 상당하다는 것이다. 내피세포에서 12배, 섬유모세포에서 14배, 주위세포에서 15배의 차별 발현 유전자가 인간과 마우스 사이에 존재한다. 마우스에서 검증된 뇌 혈관 생물학적 발견이 인간에서도 같은 방식으로 작동할 것이라는 가정은 신중해야 한다.
뇌 혈관계의 가장 중요한 분자적 특성 중 하나는 동맥에서 정맥으로 이어지는 연속체(arteriovenous continuum)를 따라 유전자 발현이 체계적으로 변한다는 것이다. Vanlandewijck et al. (2018)은 마우스 뇌 혈관의 최초 분자 아틀라스를 발표하면서 1,798개의 전사체가 이 동맥-정맥 축을 따라 차별적으로 발현된다는 것을 보여주었다. 흥미롭게도 전사 인자들은 동맥 쪽에 집중되어 있고, 수송체들은 모세혈관과 정맥 쪽에 집중되어 있다. 마치 공장의 설계 부서가 입구에 있고 실제 생산 라인이 그 뒤에 펼쳐지는 것처럼, 혈관의 정체성을 결정하는 조절 프로그램이 동맥에 집중되고 물질 이동의 실제 기능이 모세혈관에서 수행된다. 음식의 주방(동맥)에서 레시피가 정해지고, 실제 손님에게 서빙하는 곳(모세혈관)에서 뇌가 필요한 재료들이 직접 전달된다고 생각하면 이해하기 쉽다.
동맥 내피세포의 마커로는 Bmx, Efnb2, Vegfc, Sema3g가 있고, 모세혈관 내피세포에는 MFSD2A(caveolae를 억제하여 낮은 소포 수송을 유지), SLC2A1(GLUT1, 포도당 수송), SLC7A5(LAT1, 아미노산 수송), TFRC(트랜스페린 수용체) 같은 수송 분자들이 집중되어 있다. 정맥 내피세포는 Nr2f2, Slc38a5, Ackr1을 발현하며 면역 세포의 혈관 외 이동(leukocyte trafficking)과 관련된 기능을 가진다. 이 연속체적 변화 패턴은 혈관을 단순히 ‘동맥/정맥/모세혈관’으로 구분하는 것이 아니라, 하나의 연속적인 분자 기울기(gradient)로 이해해야 한다는 것을 의미한다.
벽세포(mural cell), 즉 주위세포와 평활근 세포의 분포는 내피세포의 연속적 변화와 달리 불연속적이다. 직경 13µm 이상의 동맥에는 다층의 Cnn1+/Acta2+/Myh11+ 동맥 평활근 세포가 감싸고 있고, 직경 13µm 미만의 세동맥에는 더 얇은 평활근 세포층이 있으며, 모세혈관에는 별 모양이나 세로 방향으로 뻗은 주위세포가 Pdgfrb, Kcnj8, Abcc9, Rgs5 같은 마커를 발현하며 분포한다. 모세혈관 주위세포는 혈관 긴장도(vascular tone)와 BBB 유지에 핵심적인 역할을 하며, 성상세포의 칼슘 신호를 수신하여 국소 혈류를 조절하는 기능적 신경혈관 결합(neurovascular coupling)에 참여한다.
뇌-혈관 장벽을 특별하게 만드는 것은 무엇인가? 신체의 다른 부위의 혈관 내피세포와 비교하면 뇌 내피세포의 특이성이 두드러진다. 뇌 내피세포는 촘촘하고 복잡한 밀착 연접(tight junction)을 형성하여 대분자의 세포 사이 통과(paracellular passage)를 거의 완전히 차단한다. 밀착 연접의 핵심 구성 요소는 CLDN5(claudin-5), TJP1(ZO-1), OCLN(occludin)이다. 이 단백질들은 인접한 내피세포들을 마치 지퍼처럼 딱 붙여 틈을 없애는 역할을 한다. 이 지퍼가 튼튼할수록 BBB가 선택적이고, 지퍼가 느슨해지면 뇌로 들어오면 안 되는 물질들이 새어 들어오기 시작한다. 또한 MFSD2A 단백질은 세포막의 지질 이중층을 독특한 조성으로 유지하여 소포(vesicle)를 통한 세포 횡단 수송(transcytosis)을 극도로 억제한다. 주변 장기의 혈관에서 흔히 관찰되는 소포 수송이 뇌에서는 거의 일어나지 않는다는 것이다. 대신 뇌에 필요한 물질들은 특이적인 수송체를 통해 세심하게 선택되어 통과한다. 포도당은 SLC2A1(GLUT1), 아미노산은 SLC7A5(LAT1), 철분은 TFRC를 통해 들어온다. 반면 독성 물질이나 불필요한 약물은 ABCB1(P-glycoprotein), ABCG2(BCRP), ABCC 계열의 유출 수송체에 의해 밖으로 내보내진다. 뇌 내피세포는 미토콘드리아 밀도가 다른 기관 내피세포보다 5~10배 높아서, 이 에너지 집약적인 능동 수송을 지원한다.
이 구조는 시스템 전체의 맥락에서 이해해야 한다. 뉴런이 활성화되면 성상세포의 칼슘 신호가 유발되고, 이 신호가 혈관 수축 혹은 이완 물질 분비로 이어져 국소 혈류가 조절된다. 이것이 기능적 자기공명영상(fMRI)의 BOLD 신호의 기초가 되는 신경혈관 결합이다. 즉 뇌 스캔에서 “이 영역이 활성화되었다”는 신호는 실제로 뉴런의 전기적 활동을 측정하는 것이 아니라, 뉴런이 활동할 때 증가하는 혈류 변화를 간접적으로 측정하는 것이다. fMRI는 뉴런과 혈관 사이의 신경혈관 결합이 존재하기 때문에 작동하는 기술이다. 이 과정에서 성상세포의 말단발(endfeet)이 혈관을 거의 완전히 감싸고 있어서, 성상세포와 혈관 사이의 분자적 소통이 긴밀하게 이루어진다. 실제로 신경혈관 단위(neurovascular unit)는 뉴런, 성상세포, 주위세포, 내피세포가 하나의 기능적 단위를 이루는 구조로 이해된다.
발달 과정에서 BBB의 성숙은 단계적으로 일어난다. 마우스에서는 E13.5 무렵에 기능적 BBB가 성립되고, 이후 밀착 연접의 성숙과 성상세포 말단발에 의한 감싸기가 진행된다. 그런데 Zhu et al. (2026)의 연구는 BBB가 신생아 시기와 성체 시기에 서로 다른 분자적 메커니즘에 의해 유지된다는 사실을 밝혔다. 이 연구에서는 뇌 혈관의 내강 표면 단백질체(luminal surface proteome)를 근접 표지(proximity labeling) 방법으로 분석하여, 신생아에서만 필요한 BBB 조절 인자(SLC7A1, NOS3)와 생애 전반에 걸쳐 필요한 인자(HYAL2)를 구분했다. SLC7A1이 아르기닌을 공급하면 NOS3가 이를 이용해 산화질소(NO)를 만들어 신생아 BBB를 유지한다. 그런데 이 경로는 성체에서는 더 이상 필요하지 않다. 신생아 뇌와 성체 뇌가 근본적으로 다른 분자적 메커니즘으로 혈관 기능을 유지한다는 이 발견은, 뇌 발달 과정에서 BBB도 단순히 완성되는 것이 아니라 능동적으로 분자적 전환을 겪는다는 것을 보여준다.
혈관 세포들이 뇌 유전체학에서 얼마나 중요한지는 질환 연구에서 분명하게 드러난다. Wälchli et al. (2024)은 606,380개의 세포를 포함하는 역대 최대 규모의 뇌 혈관 아틀라스를 발표하면서, 그 중에서도 특히 병리적 상태의 내피세포가 태아기의 분자 프로그램을 재활성화한다는 핵심 발견을 보고했다. 정상 성체 뇌에서는 발현되지 않는 PLVAP, ESM1, COL4A1, SPARC, CD93 같은 단백질들이 교아세포종(glioblastoma)이나 동정맥 기형(AVM) 환자의 혈관에서 다시 발현된다. 반대로 MFSD2A, SLC2A1, CLDN5, ABCG2 같은 BBB 기능 마커들은 감소한다. 심지어 정상 뇌에서는 전혀 발현되지 않는 MHC 클래스 II(HLA) 단백질이 병리적 내피세포에서 이상 발현된다. 이 연구는 병리 상태에서 뇌 혈관 내피세포가 전사체 수준에서 태아기 상태로 부분적으로 역행한다는 것을 보여준다. 종양의 신생혈관 형성이 배아기의 혈관 형성 프로그램을 그대로 재사용한다는 것이다.
알츠하이머 질환에서의 혈관 변화도 점점 더 주목받고 있다. BBB 붕괴는 알츠하이머 질환의 초기 사건 중 하나로 제안되어왔으며, APOE4 유전형은 BBB 투과성 증가와 알츠하이머 질환 위험을 동시에 높인다. Liu et al. (2025)의 아틀라스에서 후기 알츠하이머 질환의 내후각 피질 혈관 세포들은 뚜렷한 크로마틴 구획 전환(chromatin compartment transition)을 보였으며, 이것은 뇌 신경 세포만의 문제가 아님을 시사한다. 흥미롭게도 혈관 세포의 후성유전체 변화가 혈압과 고혈압 GWAS 형질과 겹치는 cis-조절 요소(cCRE)를 포함하고 있었는데, 이것은 고혈압이 알츠하이머 질환의 위험 인자인 이유를 부분적으로 설명할 수 있다. 주위세포 손실이 알츠하이머 질환에서 관찰되는 혈관 기능 이상의 주요 기전 중 하나로 제안되어 있으며, 주위세포가 없으면 BBB가 약해지고 신경염증이 악화되는 연쇄 과정이 시작된다.
헌팅턴 질환(Huntington’s disease) 환자 뇌의 혈관 세포 분석에서도 의미 있는 변화가 관찰되었다 (Garcia et al. 2022). 혈관 및 글리아 세포 유형에서 선천 면역 신호 전달이 활성화되고, CLDN5와 TJP1 같은 BBB 완전성 유지에 필요한 단백질들이 감소했다. 이것은 헌팅턴 질환이 단순히 신경세포만의 질환이 아니라 혈관 기능에도 영향을 미친다는 것을 보여준다. 넓은 의미에서 볼 때, 신경퇴행 질환에서 뉴런이 죽어가는 것과 혈관이 약해지는 것은 서로를 악화시키는 양방향 과정일 가능성이 높다.
뇌 혈관 세포를 단순히 ‘오염 세포’로 제거하거나 분석에서 배제하는 관행이 왜 문제인지를 몇 가지 각도에서 살펴볼 수 있다. 첫째, 전장 유전체 연관 분석(GWAS)의 신호 해석 문제가 있다. GWAS란 수십만 명의 유전체를 비교하여 특정 질환과 통계적으로 연관된 유전자 변이를 찾아내는 대규모 연구 방법인데, 어떤 세포 유형이 그 유전자를 주로 사용하는지를 알아야 그 연관성이 실제로 어떤 생물학적 기전으로 이어지는지 이해할 수 있다. 알츠하이머 질환의 GWAS에서 확인된 위험 유전자들 중 상당수가 뉴런보다는 미세아교세포나 혈관 세포에서 더 높게 발현된다. Kosoy et al. (2022)은 미세아교세포의 규제 유전체(regulome) 분석에서 알츠하이머 질환 GWAS 변이들이 미세아교세포의 열린 크로마틴 영역과 특이적으로 겹친다는 것을 보여주었다. 비슷한 분석이 혈관 세포에서도 필요하다. 혈관 세포가 발현하는 유전자들의 cis-조절 요소에 GWAS 변이가 집중되어 있다면, 그 변이는 뇌 혈관 기능을 통해 질환에 영향을 미치는 것일 수 있다.
둘째, 단일 세포 분석에서 세포 오염(ambient RNA)의 문제다. 내피세포나 주위세포는 독특한 발현 프로파일을 가지므로, 이 세포들의 전사체 오염이 다른 세포 유형의 분석을 교란할 수 있다. 이를 제대로 통제하려면 혈관 세포의 특성을 잘 이해해야 한다. 셋째, 약물 전달의 관점에서 BBB는 뇌 질환 치료제 개발의 가장 큰 장벽 중 하나다. 어떤 분자가 BBB를 통과하고 어떤 분자가 통과하지 못하는지는 CLDN5, ABCB1, SLC7A5 같은 수송체와 장벽 유전자들의 발현 패턴에 달려 있다. 이를 정확히 알아야 효과적인 약물 전달 전략을 세울 수 있다. 넷째, 뇌 오가노이드(brain organoid)의 한계를 이해하는 데도 혈관 세포 지식이 필요하다. 뇌 오가노이드는 혈관이 없다(Chapter 25). 이 근본적인 한계가 오가노이드의 크기를 제한하고 중심부 세포를 저산소 상태로 만드는데, 뇌 발달을 오가노이드로 모델링할 때 이 혈관 부재가 어떤 편향을 만드는지를 이해하려면 정상적인 뇌에서 혈관 세포가 어떤 신호를 제공하는지를 알아야 한다.
결국 뇌 유전체학은 뉴런과 글리아의 이야기를 넘어서야 완전해진다. 혈관 내피세포는 CLDN5와 BBB 수송체를 통해 뇌의 분자 환경을 정의하고, 주위세포는 혈류를 미세하게 조절하며, VLMC는 뇌막의 구조를 유지한다. 이 세포들이 발달 과정에서 어떻게 태어나고, 질환 상황에서 어떻게 변하며, GWAS 변이들이 어떤 cis-조절 요소를 통해 이 세포들의 기능에 영향을 미치는지를 이해하는 것이, 진정으로 전체 뇌를 이해하는 길이다. 과거의 혈관 세포를 향한 침묵이 뇌 유전체학의 맹점이었다면, 지금 이 맹점은 빠르게 밝아지고 있다.
References
Garcia, F. J., Sun, N., Lee, H., Godlewski, B., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2022). Single-cell dissection of the human brain vasculature. Nature, 603(7903), 893-899. doi:10.1038/s41586-022-04521-7
Kosoy, R., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2022). Genetics of the human microglia regulome refine Alzheimer’s disease risk loci. Nature Genetics, 54(8), 1145-1154. doi:10.1038/s41588-022-01149-1
Liu, B., Zhang, Z., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2025). Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature, 632, 858-868. doi:10.1038/s41586-024-07606-7
Siletti, K., Tiklová, K., Speckel, T., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2023). Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain. Science, 382(6667), eadd7046. doi:10.1126/science.add7046
Vanlandewijck, M., He, L., Mäe, M. A., Andrae, J., Ando, K., Del Gaudio, F., … & Bhatt, D. L. (2018). A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature. Nature, 554(7693), 475-480. doi:10.1038/nature25739
Wälchli, T., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2024). Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood, and disease. Nature, 630(8015), 603-615. doi:10.1038/s41586-024-07493-y
Zhu, Y., Bhatt, D. L., & Bhatt, D. L. (2026). Luminal surface proteome of the brain vasculature defines BBB regulators across the lifespan. Science. doi:10.1126/science.ado3400
주요 용어 안내
뇌-혈관 장벽(blood-brain barrier, BBB): 뇌 혈관의 내피세포, 주피세포, 성상세포 말단발이 함께 형성하는 장벽. 혈액 속의 물질이 무분별하게 뇌로 들어오는 것을 막고, 필요한 영양분만 선택적으로 통과시킨다.
내피세포(endothelial cell): 혈관의 안쪽 벽을 이루는 세포. 뇌의 내피세포는 밀착 연접(tight junction)으로 빽빽하게 연결되어 BBB의 물리적 장벽을 형성한다.
주피세포(pericyte): 모세혈관을 감싸는 세포. 혈관의 수축과 이완을 조절하고, BBB의 무결성을 유지하는 데 필수적이다. PDGFRB를 마커로 발현한다.
동맥-모세혈관-정맥 연속체(arteriovenous continuum): 혈관을 따라 동맥에서 모세혈관, 정맥으로 갈수록 유전자 발현이 연속적으로 변하는 패턴. 혈관의 위치가 곧 세포의 분자적 정체성을 결정한다.