앞의 두 챕터에서 우리는 수렴이라는 개념을 다양한 각도에서 살펴봤다. 수백 개의 서로 다른 유전자들이 결국 세너 가지 생물학적 경로로 모여들고, 그 수렴이 임신 중기 심층 피질 뉴런이라는 특정한 시공간적 맥락에서 가장 극적으로 드러난다는 것이었다. 그런데 이제 우리는 동전의 반대편을 봐야 한다. 수렴이 “많은 유전자 → 하나의 경로”라는 방향의 이야기라면, 이 챕터는 그 반대 방향, 즉 “하나의 유전자 → 여러 표현형”의 이야기다. 이것을 다면발현(pleiotropy)이라 부른다. 하나의 유전자가 여러 표현형에 동시에 영향을 미치는 현상이다. 개념 자체는 19세기 유전학의 초기 논의에서도 등장하지만, 인간 유전체 시대에 들어서며 다면발현의 실체가 얼마나 광범위하고 필연적인지가 비로소 명확해졌다.
여기서 잠깐 직관에 반하는 이야기를 해두자. 처음 유전학을 배우는 학생들은 보통 하나의 유전자가 하나의 기능을 담당한다는 인상을 갖는다. BRCA1은 유방암 유전자, PKU는 페닐알라닌 수산화효소 유전자, 뭐 이런 식으로 유전자와 기능 혹은 질환을 일대일로 연결하는 방식이다. 하지만 이것은 편의상의 단순화이지 생물학적 현실이 아니다. 실제로는 인간 유전체에서 하나의 형질에만 영향을 미치는 유전자를 찾는 것이 더 어렵다. 다면발현은 예외가 아니라 규칙이다. 특히 뇌에서는 더욱 그렇다. 신경발달 질환(neurodevelopmental disorder)의 유전학이 우리에게 가르쳐준 가장 불편한 진실 중 하나가 바로 이것이다. 같은 유전자의 변이가, 어떤 사람에게서는 자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorder)를, 다른 사람에게서는 조현병(schizophrenia)을, 또 다른 사람에게서는 지적장애(intellectual disability)를 일으킨다. 유전자는 진단 범주를 존중하지 않는다.
다면발현이라는 개념은 단일한 현상이 아니다. 표면적으로는 비슷해 보이는 “하나의 유전자가 여러 형질에 영향을 미친다”는 관찰 뒤에 전혀 다른 메커니즘이 숨어 있을 수 있다. Solovieff et al. (2013)은 이 교차 표현형 연관성(cross-phenotype association)을 세 가지 유형으로 나누는 틀을 제시했다. 이 분류 체계는 이후 신경정신 유전학 연구에서 다면발현을 논할 때마다 참조되는 기본 어휘가 되었다.
첫 번째는 생물학적 다면발현(biological pleiotropy)이다. 유전 변이 혹은 유전자가 두 개 이상의 표현형에 직접적이고 독립적인 생물학적 영향을 미치는 경우다. 같은 기능 원소가 여러 경로를 동시에 조절한다는 의미이므로, 진정한 의미의 다면발현이다. 스위스 아미 나이프가 칼도 되고 가위도 되고 병따개도 되는 것처럼, 하나의 유전자가 다양한 생물학적 도구로 기능하면서 여러 형질에 동시에 영향을 미친다. 예를 들어 CACNA1C 유전자에 있는 유전 변이는 양극성 장애(bipolar disorder)와 조현병 모두의 위험에 영향을 미치는데, 이 유전자가 만드는 전압 의존성 L형 칼슘 채널이 서로 다른 뇌 영역에서 서로 다른 회로에 영향을 미치기 때문이다. 두 번째는 매개된 다면발현(mediated pleiotropy)이다. 유전 변이가 형질 A에 영향을 미치고, 형질 A가 형질 B에 인과적으로 영향을 미치는 경우다. 즉 B에 대한 유전적 효과는 A를 통해 간접적으로 나타난다. 이것은 생물학적 다면발현처럼 보이지만, 사실 하나의 형질이 다른 형질의 원인인 것이다. 세 번째는 거짓 다면발현(spurious pleiotropy)이다. 여러 형질 사이의 유전적 연관성이 실제 생물학을 반영하는 것이 아니라 표현형 정의의 중복, 집단 층화(population stratification), 혹은 연구 설계의 편향에서 비롯되는 경우다. 이 세 가지 유형을 구분하는 것은 단순한 분류학적 놀이가 아니다. 같은 유전자가 두 질환과 연관되어 있을 때, 그것이 생물학적 다면발현인지 거짓 다면발현인지에 따라 치료적 함의가 완전히 달라지기 때문이다.
Solovieff et al. (2013) 발표 당시 이미 유전체 전체 연관 연구(genome-wide association study, GWAS) 데이터베이스에는 8,500개 이상의 통계적으로 유의한 연관 신호가 보고되어 있었고, 많은 유전자 좌위(loci)가 서로 다른 질환과 반복적으로 연관되는 것으로 나타났다. 자가면역 질환만 봐도, PTPN22 유전자는 류마티스 관절염, 크론병, 전신홍반루푸스(SLE), 1형 당뇨병 모두와 연관되어 있었다. 신경정신 질환에서는 더 광범위한 중복이 관찰되었다. 정신 유전체 컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium)의 교차 질환 분석은 자폐스펙트럼장애, 조현병, 양극성 장애, 주요 우울증(major depressive disorder), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)의 다섯 가지 신경정신 질환이 유의한 수준의 다유전자 위험(polygenic risk)을 공유한다는 것을 보였다. 조현병과 양극성 장애 사이의 유전적 상관(genetic correlation)은 약 0.68로 매우 높았고, 자폐스펙트럼장애와 조현병 사이도 약 0.16으로 낮지만 통계적으로 유의했다. 유전적 상관이 0.68이라는 것은, 조현병 위험을 높이는 유전 변이들의 68%가 양극성 장애 위험도 함께 높인다는 의미다. 두 질환이 임상적으로 매우 달라 보이지만, 유전적으로는 거의 같은 동전의 앞뒤에 가깝다. 이 신호들의 상당 부분은 시냅스와 크로마틴 경로 유전자들에서 오는 것이었다.
다면발현의 실체를 분명하게 보여주는 사례가 22q11.2 결실 증후군이다. 22번 염색체의 장완(long arm) 11.2 위치에 있는 약 1.5~3 Mb 크기의 결실이 이 증후군을 일으키는데, 이 결실이 영향을 미치는 유전자는 약 30~50개에 달한다. 이 하나의 복제수 변이(copy number variant)가 만들어내는 임상적 표현형의 다양성은 매우 넓다. 이 결실을 가진 개인의 약 25%는 조현병 진단을 받고, 약 30%는 자폐스펙트럼장애 진단을 받으며, 상당수가 ADHD, 지적장애, 불안 장애, 양극성 장애를 보인다. 심장 기형, 구개 이상, 면역 결핍을 포함한 신체 증상도 동반된다. 하나의 유전체 결실이 정신과의사, 소아과의사, 면역학자, 심장 전문의가 각자 다른 진단명으로 보는 환자를 만들어낸다. 진단이 여러 개이지, 원인은 하나다. 이것이 다면발현의 임상적 현실이다.
같은 결실을 가진 서로 다른 개인들이 왜 이렇게 다른 임상 표현형을 보이는지는 완전히 해명되지 않았지만, 몇 가지 요인이 기여하는 것으로 알려져 있다. 22q11.2 결실 안에 있는 유전자들의 발현이 어떤 유전적 배경 위에서 이루어지느냐, 즉 나머지 유전체이 어떻게 구성되어 있느냐가 표현형의 방향을 결정하는 데 영향을 미친다. 또한 결실의 정확한 크기와 경계, 그리고 어떤 유전자들이 결실 구간에 포함되느냐도 변수다. 더 나아가 발달 과정에서 경험하는 환경적 요인들이 기저 유전적 취약성이 어떤 방향으로 표현되는지를 조율하는 것으로 보인다. 이 22q11.2 결실만으로도 전체 조현병의 약 1%, 자폐스펙트럼장애의 약 0.5~1%를 설명할 수 있다는 추산이 있는데, 이것은 하나의 복제수 변이치고는 놀랍도록 높은 기여도다. 이 하나의 결실이 다면발현 유전학의 교과서가 된 것은 우연이 아니다.
SHANK2, NRXN1, CNTNAP2 같은 개별 유전자들에서도 비슷한 이야기가 반복된다. 이 내용은 Zhu et al. (2014)이 Nature Neuroscience에 정리했는데, 단일 유전자가 어떻게 여러 신경정신 질환과 연관되는지를 멘델 질환(Mendelian disease) 사례들을 통해 체계적으로 문서화했다. SHANK2의 기능 손실성 유전 변이는 어떤 개인에게서는 자폐스펙트럼장애를, 다른 개인에게서는 조현병을, 또 다른 개인에게서는 지적장애를 일으킨다. NRXN1의 결실은 자폐스펙트럼장애, 조현병, 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 지적장애와 연관된다. CNTNAP2의 유전 변이는 자폐스펙트럼장애, 언어 장애, 뇌전증을 가로질러 나타난다. 이 유전자들을 “자폐 유전자”라고 부르는 것은 틀린 말은 아니지만, 절반의 진실이다. 이것들은 동시에 조현병 유전자이고, 지적장애 유전자이기도 하다. 유전자는 진단 기준을 읽지 않는다.
다면발현에는 한 가지 특히 흥미로운 형태가 있다. 같은 유전자에서 발생한 변이라도, 그 변이가 해당 유전자의 기능을 어느 방향으로 바꾸느냐에 따라 전혀 다른 표현형이 나타나는 경우다. 이것을 방향적 다면발현(directional pleiotropy)이라 부를 수 있다. 이 현상이 가장 명료하게 드러난 예가 SCN2A 유전자다. SCN2A는 Nav1.2라는 전압 의존성 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel)을 만드는 유전자인데, 이 채널은 신경세포에서 활동 전위(action potential)를 발생시키고 전파하는 데 핵심적인 역할을 한다. Chapter 11에서도 잠깐 언급했지만, SCN2A의 이야기는 다면발현의 맥락에서 훨씬 더 깊이 이해된다.
SCN2A에서 발생한 기능 획득성 유전 변이(gain-of-function variant), 즉 나트륨 채널이 더 쉽게 열리거나 더 오래 열려 있게 되는 방향의 변이는 생후 수 주 이내에 발병하는 심각한 영아 뇌전증을 일으킨다. 채널이 과활성화되면 뉴런이 제어 불능 상태로 흥분하고, 이것이 발작으로 이어진다. 반면 SCN2A의 기능 손실성 유전 변이(loss-of-function variant), 즉 채널의 기능이 감소하는 방향의 변이는 자폐스펙트럼장애와 연관되며, 이 경우에는 오히려 발작이 없는 것이 특징이다. 수도꼭지를 생각해보면 된다. 잠금 장치가 고장나서 물이 너무 많이 나오면 홍수(뇌전증), 수도관이 막혀 물이 너무 안 나오면 갈증(자폐스펙트럼장애의 신경 발달 이상). 같은 수도꼭지지만 고장의 방향이 정반대다. 채널의 활성이 낮아지면 신경 회로의 발달 과정에서 흥분성 신호가 약해지고, 이것이 사회성과 의사소통 발달의 경로를 비정상적으로 조율한다. 같은 유전자, 서로 반대 방향의 변이, 완전히 다른 임상 표현형. 이것은 단순히 “유전자가 손상되었느냐”의 문제가 아니라 “어떻게, 얼마나 손상되었느냐”가 표현형의 성격을 결정한다는 것을 보여주는 교과서적 사례다.
16p11.2 복제수 변이는 방향적 다면발현의 또 다른 극적인 예다. 16번 염색체 11.2 위치의 약 600 kb 구간을 포함하는 결실은 자폐스펙트럼장애 및 지적장애와 강하게 연관된다. 그런데 정확히 같은 구간의 중복(duplication), 즉 유전자 복제 수가 줄어드는 것이 아니라 늘어나는 경우는 조현병의 위험 인자다. 결실이냐 중복이냐, 즉 유전자 용량(gene dosage)이 감소하느냐 증가하느냐에 따라 전혀 다른 신경정신 결과가 나온다. 이것은 단백질 기능의 방향적 변화가 표현형을 결정한다는 원리를 유전체 구조 수준에서도 확인시켜준다. 같은 구간이 같은 표현형 스펙트럼에서 양 극단을 일으킨다. 유전자 용량을 정확하게 유지하는 것 자체가 신경 발달에서 얼마나 중요한지를 보여주는 증거다. 이런 결과들은 다면발현이 단순히 “이 유전자가 저 유전자와 연관되어 있다”는 통계적 관찰이 아니라, 기능의 방향과 크기가 임상 표현형을 결정하는 생물학적 기제가 있음을 강조한다.
지금까지 이야기는 특정 유전자들이 다면발현적이라는 것이었다. 하지만 2017년에 Boyle, Li, Pritchard가 Cell에 발표한 옴니제닉 모델(omnigenic model)은 이보다 훨씬 급진적인 주장을 한다. 다면발현은 예외적인 유전자의 특성이 아니라, 유전자 조절 네트워크의 구조에서 비롯되는 수학적 필연이라는 것이다. 이 모델을 이해하기 위해서는 먼저 복잡 형질(complex trait)의 GWAS 결과가 왜 그토록 많은 유전자 좌위를 지목하는지를 생각해봐야 한다.
표본 수가 수십만에서 수백만으로 늘어날수록 GWAS는 유전체 전체에 걸쳐 점점 더 많은 통계적으로 유의한 연관 신호를 찾아낸다. 조현병의 경우 수만 명 규모에서는 수백 개의 유전자 좌위가 나왔는데, 이론적으로 표본이 충분히 커지면 질환 관련 세포에서 발현되는 거의 모든 유전자가 통계적으로 유의한 신호를 보일 것으로 예측된다. 왜 그런가? 옴니제닉 모델의 핵심 논리는 이렇다. 관련 세포 유형의 유전자 조절 네트워크는 너무나 밀집하게 연결되어 있기 때문에, 그 안의 어떤 유전자를 건드리더라도 그 효과가 네트워크를 통해 전파되어 결국 직접적인 질환 관련 경로, 즉 핵심 유전자(core genes)들에 도달하게 된다. 핵심 유전자들은 질환 표현형에 직접적인 생물학적 효과를 미치는 소수의 유전자들이다. 반면 주변 유전자(peripheral genes)들은 핵심 유전자들의 발현을 간접적으로 조절하여 간접적인 효과를 낸다. 그런데 네트워크가 충분히 밀집되어 있다면, 질환 관련 세포 유형에서 발현되는 모든 유전자는 잠재적으로 주변 유전자가 될 수 있다.
이 관점에서 다면발현은 설명이 필요한 수수께끼가 아니다. 네트워크가 밀집 연결되어 있다면, 하나의 유전자가 여러 경로에 영향을 미치는 것은 당연한 귀결이다. 같은 이유로 여러 유전자가 하나의 경로로 수렴하는 것도 당연하다. 수렴과 다면발현은 같은 밀집 연결 네트워크의 두 가지 다른 면이다. 앞을 들여다보면 수렴이 보이고, 뒤를 들여다보면 다면발현이 보인다. 옴니제닉 모델은 처음 발표되었을 때 논란이 있었다. 핵심 유전자와 주변 유전자의 구분이 모호하다는 비판도 있었고, 이 모델이 너무 허무주의적이라는 반응도 있었다. 유전자 네트워크 안에서 거의 모든 유전자가 질환에 간접적으로 기여한다면, 치료 표적을 찾는 것이 의미가 있는가? 나쁘게 보면 “모든 게 원인이라면 아무것도 표적이 될 수 없다”는 절망적 결론이지만, 좋게 보면 “핵심 허브만 공략하면 전체 네트워크에 영향을 줄 수 있다”는 방향을 제시하기도 한다. 그럼에도 불구하고 옴니제닉 모델이 제안하는 네트워크 중심 사고는 다면발현을 이해하는 데 가장 강력한 개념적 틀 중 하나로 자리잡았다.
왜 신경정신 유전자들은 이토록 다면발현적인가? 이 질문에 답하려면 인간 유전체의 진화적 역사를 들여다봐야 한다. 현생 척추동물의 시냅스후 단백질 복합체(postsynaptic density)는 약 1,500개의 단백질로 구성되어 있으며, 이 중 130개 이상의 유전자에서 유전 변이가 발생하면 인간 뇌 질환이 생긴다. 자폐스펙트럼장애 위험 유전자 47개, 조현병 위험 유전자 54개, 지적장애 위험 유전자 37개, 뇌전증 위험 유전자 30개가 모두 이 시냅스후 단백질 복합체 안에서 겹치면서 중복된다. 하나의 단백질 복합체가 이렇게 많은 질환의 근원지가 된 것은 우연이 아니다.
Emes et al.의 연구들은 시냅스후 단백질 복합체의 진화적 확장을 체계적으로 기록했다. 이 연구들에 따르면, 시냅스후 단백질 복합체의 분자 기계는 신경계가 생기기 훨씬 이전부터 단세포 생물에 이미 존재했다. 효모나 깃편모충류(choanoflagellate) 같은 단세포 생물에도 스캐폴드 단백질, 키나제, GTPase가 적응적 신호 복합체를 형성하고 있었다. 척추동물이 등장하면서 이 고대 기계가 극적으로 확장되었다. 무척추동물에서 척추동물로의 전환에서 추가적인 약 2배 확장이 일어났고, 특히 수용체 단백질과 세포골격 단백질의 증가가 두드러졌다. 척추동물 특이적으로 추가된 시냅스후 복합체 구성 요소들은 뇌의 여러 영역에 걸쳐 발현되는 경향이 있었다. 이 확장의 분자적 원동력은 유전체 중복(whole-genome duplication)이었다. 약 5억 년 전 척추동물 조상에서 일어난 1R/2R 전장 유전체 중복은 각 조상 유전자의 4개 복사본을 만들었고, 그것들이 이후 분화하면서 기능적으로 다양하지만 구조적으로 유사한 유전자 패밀리를 형성했다.
NMDA 수용체의 경우가 특히 설명적이다. 무척추동물의 단일 NR2 소단위가 척추동물에서 GluN2A, GluN2B, GluN2C, GluN2D의 네 가지 소단위로 분화했다. 이 소단위들은 수용체의 핵심 구조는 공유하지만, 세포질 말단 도메인(cytoplasmic tail domain, CTD)의 서열이 서로 다르다. GluN2A와 GluN2B의 세포질 말단 도메인은 불과 29%만 동일하다. Ryan et al. (2013)이 보고한 교환 삽입(swap knock-in) 마우스 실험은 이 CTD 분화의 기능적 결과를 극적으로 보여줬다. GluN2A의 CTD를 GluN2B의 것으로 교체하거나 그 반대로 했을 때, 여덟 가지 행동 영역이 네 가지 유전적 그룹으로 나뉘는 것이 관찰되었다. 학습에는 GluN2A와 GluN2B 두 소단위의 기능이 모두 필요했지만, 불안, 운동 협응, 공간 작업 기억은 각각 소단위 특이적이었다. 유전체 중복이 만들어낸 두 개의 유사한 유전자가, 행동의 서로 다른 측면을 담당하는 기능적으로 분화된 단백질로 진화한 것이다. 그리고 바로 이 분화 때문에, 두 소단위 중 어느 것이 손상되느냐에 따라 서로 다른 임상 표현형이 나온다. 다면발현은 유전체 진화의 역사적 산물이다.
다면발현 유전자들이 보내는 또 다른 중요한 신호는 진화적 보존의 패턴이다. 뇌에서 높게 발현되는 유전자들은 집단 수준에서 기능 손상성 변이를 거의 허용하지 않는다는 특징이 있다. 이것을 정화 선택(purifying selection)의 흔적이라 부른다. 자연선택이 특정 유전자에서의 유해한 변이를 적극적으로 제거해왔다는 증거다. Uddin et al. (2014) 연구는 엑손 수준의 뇌 발현량과 집단 내 희귀 오손 유전 변이(rare missense variant) 부담 사이에 역상관이 있음을 보였다. 즉 뇌에서 발현이 높을수록 집단에서 그 유전자를 손상시키는 변이를 가진 사람이 드물다. 이 유전자들은 드노보 유전 변이가 생겼을 때 자폐스펙트럼장애 환자에서 대조군 형제에 비해 2.4배 높게 빈번하게 발견되었다.
그렇다면 이렇게 강한 정화 선택을 받는 유전자들에서 어떻게 위험 변이들이 집단 내에서 계속 유지되는가? 여기서 중요한 개념이 변이-선택 균형(mutation-selection balance)이다. 각 인간은 출생 시 약 1~2개의 새로운 단백질 코딩 드노보 유전 변이를 가지고 태어난다. 선택이 기존 변이를 제거하는 속도보다, 새로운 변이가 생겨나는 속도가 충분히 빠르다면, 집단 내에서는 항상 어느 정도의 위험 변이가 유지된다. 새는 양동이에 물을 계속 채우는 상황과 비슷하다. 선택이 구멍으로 물을 빼내지만, 매 세대 새로운 돌연변이라는 물이 계속 들어오기 때문에 양동이가 완전히 비지 않는다. 이것이 바로 높은 침투율을 가진 신경정신 질환 복제수 변이들이 대부분 드노보로 발생하고 유전되지 않는 이유다. 선택이 이미 기존 변이를 대부분 제거했기 때문에, 집단에서 관찰되는 변이의 대부분이 새로 생긴 것들이다. 또한 拮抗적 다면발현(antagonistic pleiotropy), 즉 한 형질에는 이롭지만 다른 형질에는 해로운 효과가 한 유전자 안에 묶여 있는 경우도 위험 변이를 유지시키는 데 기여한다. 인간 인지 능력의 진화를 가능하게 한 동일한 유전적 변화들이 신경정신 질환에 대한 취약성을 부산물로 가져왔을 수 있다. 이 관점에서 보면, 뇌의 복잡성과 신경정신 질환의 다면발현적 유전학은 같은 동전의 두 면이다. 이 진화적 취약성은 Chapter 23에서 더 깊이 다룬다.
Zeng et al. (2018)이 Nature Genetics에 발표한 연구는 BayesS라는 베이지안 모델을 이용하여 28가지 복잡 형질에서 음성 선택(negative selection)의 흔적을 정량화했다. 이 연구에서 가장 강한 음성 선택 신호는 인지 능력, 교육 성취도, 자녀 수, 첫 출산 연령 같은 형질들에서 나타났다. 이 형질들과 연관된 유전자들은 희귀 변이가 공통 변이보다 더 큰 효과를 가지는 패턴을 보였는데, 이것은 정화 선택이 유해한 변이를 드물게 유지시킨다는 것과 일치한다. 다면발현적인 신경정신 유전자들이 가장 강한 선택 압력 아래 있다는 것, 그리고 그 선택 압력은 정확히 인간 고유의 인지 능력과 연결된 형질들에서 비롯된다는 것이 이 연구가 전달하는 메시지다.
다면발현이 신경정신 질환들 사이에서만 일어나는 것이 아니라는 것을 이해하는 순간, 한 가지 불편한 깨달음이 찾아온다. 자폐스펙트럼장애의 위험 유전자들 중 상당수가 동시에 암 유전자이기도 하다는 것이다. 이것은 통계적 우연이 아니다. 태아 뇌 발달을 조율하는 유전자들과 성인 조직에서 세포 증식을 억제하는 종양 억제 유전자들이 실질적으로 같은 집합에 속한다는 것은, 세포 생물학의 근본 원리에서 비롯된 필연이다.
CHD8이 그 원형적 사례다. CHD8은 현재까지 발견된 자폐스펙트럼장애 드노보 유전 변이에서 단일 유전자로는 가장 높은 빈도로 발견되는 유전자다. 그런데 CHD8은 동시에 대장암에서 반복적으로 변이가 발견되는 암 유전자이기도 하다. CHD8이 만드는 단백질은 ATP 의존성 크로마틴 리모델러로, 수천 개 유전자의 프로모터에 결합하여 그 유전자들의 발현을 조절한다. 신경 전구세포에서 CHD8이 반수체 불충분(haploinsufficiency) 상태가 되면 피질 발달 프로그램이 광범위하게 교란되어 자폐스펙트럼장애로 이어진다. 성인 대장 상피 세포에서 CHD8이 기능을 잃으면 세포 주기 제어가 풀리고 증식이 통제 불가능해져 암이 된다. 같은 크로마틴 리모델링 기능이 태아 뇌에서는 발달 프로그램을 수행하고, 성인 조직에서는 종양 억제 역할을 담당한다. ARID1B도 마찬가지다. SWI/SNF 복합체의 핵심 구성 요소인 이 유전자는 자폐스펙트럼장애 위험 유전자 중에서도 상위권에 속하는데, 난소암, 간세포암, 위암에서 체세포 유전 변이가 반복적으로 보고된다. 신경 전구세포에서는 피질 층화(cortical lamination)를 조절하고, 분열하는 상피 세포에서는 세포 주기 브레이크 역할을 한다.
PTEN은 암과 신경발달 질환을 연결하는 다면발현의 패러다임으로 자주 인용된다. PTEN은 PIP3를 탈인산화하여 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로를 억제하는 인산분해효소(phosphatase)인데, 이 경로는 세포 성장과 생존을 조절하는 가장 핵심적인 신호 축 중 하나다. 암 유전학의 관점에서 PTEN은 TP53 다음으로 가장 자주 변이가 발견되는 종양 억제 유전자다. 28가지 이상의 암종에서 2,700개가 넘는 PTEN 유전 변이가 보고되어 있다. 그런데 이 같은 유전자에 배아 수준에서 생식계열 유전 변이(germline variant)가 생기면, PTEN 과오종 종양 증후군(PTEN hamartoma tumor syndrome), 즉 카우덴 증후군(Cowden syndrome)이 발생하는데, 이 증후군의 특징적 표현형 중 하나가 대두증(macrocephaly)을 동반한 자폐스펙트럼장애다. 대두증이 있는 자폐스펙트럼장애 환자들 중 약 1~17%에서 PTEN 변이가 발견된다는 추산이 있어서, 대두증이 있는 자폐스펙트럼장애 아동에게는 PTEN 유전자 검사가 권고되고 있다. 태아 신경 전구세포에서 PTEN이 없으면 mTOR 신호가 과활성화되어 전구세포가 과도하게 증식하고, 이것이 비정상적으로 큰 뇌와 이상한 신경 연결로 이어진다.
mTOR 경로의 이 다면발현은 약리학적 층위에서도 이어진다. 암 치료와 면역 억제에 사용되는 약물인 라파마이신(rapamycin)은 mTOR를 직접 억제하는 기전을 가진다. Tang et al. (2014) 연구는 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex)를 모델로 한 마우스, 즉 mTOR가 지속적으로 과활성화된 마우스에서 라파마이신이 시냅스 가지치기 결함을 회복시키고 자폐스펙트럼장애 유사 사회적 행동을 개선한다는 것을 보였다. 이 구제 효과는 mTOR 억제를 통한 자가포식(autophagy) 복원에 의존했다. 즉 mTOR가 과활성화되면 자가포식이 억제되고 과잉 수상돌기 가시(dendritic spine)가 제거되지 않아 시냅스 가지치기가 이루어지지 않는데, 라파마이신이 mTOR를 억제하면 자가포식이 회복되고 과잉 가시가 제거된다. 암 약물이 자폐스펙트럼장애 모델에서 치료 효과를 보이는 이 관찰은 약리학적 다면발현(pharmacological pleiotropy)의 사례다. 같은 분자 표적이 암세포의 증식과 자폐스펙트럼장애 모델의 시냅스 가지치기라는 전혀 다른 두 과정에서 중심적인 역할을 한다는 것이다.
RAS 경로는 또 다른 차원의 암-신경발달 질환 다면발현을 보여준다. RAS/MAPK 경로의 유전자들에서 일어나는 생식계열 기능 획득성 유전 변이(germline gain-of-function variant)는 라소병증(RASopathy)이라 불리는 발달 증후군들을 일으킨다. PTPN11 변이에 의한 누난 증후군(Noonan syndrome), HRAS 변이에 의한 코스텔로 증후군(Costello syndrome), BRAF 변이에 의한 심장-안면-피부 증후군(cardio-facio-cutaneous syndrome) 등이 모두 이 범주에 속하는데, 이 증후군들의 공통된 특징 중 하나가 인지 기능 장애다. 누난 증후군의 경우 ADHD와 학습 장애가 흔하고, 코스텔로 증후군에서는 지적장애가 나타난다. 흥미로운 것은 같은 RAS 경로 유전자들의 체세포 기능 획득성 유전 변이(somatic gain-of-function variant)가 성인에서는 암을 일으킨다는 것이다. PTPN11의 체세포 변이는 소아 골수단구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia)과 연관되고, HRAS의 체세포 변이는 방광암과 횡문근육종을, BRAF의 변이는 흑색종과 대장암을 일으킨다. 배아기 생식계열에서 RAS 경로가 과활성화되면 뇌 발달이 이상해지고, 성인의 체세포에서 같은 경로가 과활성화되면 암이 생긴다. 같은 분자적 사건, 전혀 다른 세포적 맥락과 발달적 타이밍, 완전히 다른 결과.
이 모든 예시들이 가리키는 하나의 원리가 있다. 세포 성장, 증식, 크로마틴 조절에 관여하는 유전자들은 태아 뇌 발달에서도 필수적이고 성인 조직에서도 필수적이다. 신경 전구세포는 정확히 맞는 시점에 증식을 멈추고 분화해야 하며, 이 과정을 PTEN, TSC1/2, CHD8, ARID1B 같은 유전자들이 제어한다. 같은 유전자들이 성인 상피세포에서는 세포 주기 브레이크로 작동한다. 전구세포에서 기능 손실이 일어나면 신경발달 질환이 된다. 성인 체세포에서 기능 획득이 일어나면 암이 된다. 같은 유전자, 반대 방향의 교란, 두 가지 완전히 다른 임상 결과. 자폐스펙트럼장애와 암이 같은 유전자들을 공유하는 것은 생물학의 아이러니가 아니라, 세포 생물학의 필연적 귀결이다.
이 챕터를 마치기 전에 한 발 물러서서 Chapter 10, 11과의 연결을 명확히 해둘 필요가 있다. 수렴과 다면발현은 서로 반대되는 현상처럼 보이지만, 사실 하나의 유전자 조절 네트워크가 만들어내는 두 가지 다른 관찰 방식이다. 수렴은 네트워크의 입력 쪽에서 보는 그림이다. 수백 개의 서로 다른 유전자들이 손상되어도 같은 경로, 같은 시냅스 기능 허브, 같은 피질 발달의 시간창으로 흘러들어간다. 다면발현은 네트워크의 출력 쪽에서 보는 그림이다. 하나의 유전자가 손상되면 그 효과가 네트워크 전체로 퍼져나가 여러 경로, 여러 세포 유형, 여러 임상 표현형에 동시에 도달한다.
비유하자면 이렇다. 대도시의 교통망에서, 많은 도로들이 몇 개의 핵심 교차로로 수렴하는 것이 수렴이다. 반면 하나의 핵심 교차로가 막히면 그 영향이 도시 전체의 여러 도로로 퍼지는 것이 다면발현이다. 교통망이 밀집할수록 수렴도 강하고 다면발현도 강하다. 인간 뇌의 유전자 조절 네트워크는 매우 밀집되어 있고, 그 결과 수렴과 다면발현이 동시에 강하게 관찰된다. 자폐스펙트럼장애 위험 유전자들이 시냅스와 크로마틴 경로로 수렴하는 것(Chapter 10)과, 같은 시냅스 유전자들이 자폐스펙트럼장애, 조현병, 지적장애 모두에 걸쳐 다면발현적인 것(이 챕터)은 모순이 아니다. 이것들은 정확히 같은 구조적 사실의 두 가지 다른 표현이다.
이 통합적 그림은 DSM 진단 범주에 대한 불편한 질문을 던진다. 자폐스펙트럼장애, 조현병, 지적장애, ADHD가 서로 다른 생물학적 실체라면, 이것들의 위험 유전자들이 왜 이토록 많이 겹치는가? 왜 22q11.2 결실 하나가 그 모두를 일으킬 수 있는가? 왜 SCN2A의 변이 방향만 바꿔도 뇌전증에서 자폐스펙트럼장애로 진단이 달라지는가? 유전자 조절 네트워크의 관점에서 보면, 이 진단들은 연속적인 생물학적 공간에서 서로 다른 위치를 표시하는 임상적 레이블이지, 명확한 경계를 가진 자연 종류(natural kind)가 아닐 수 있다. 다면발현의 유전학은 진단 범주의 경계를 흐린다. 이것이 불편하게 느껴진다면, 그것이 정확히 올바른 반응이다. 생물학은 우리의 분류 체계에 맞춰 정렬되어야 할 의무가 없다.
결국 다면발현은 신경발달 유전체학에서 치료 개발에 가장 복잡한 도전을 제기한다. 다면발현적인 유전자는 그 정의상 여러 생물학적 과정에 동시에 기여하기 때문에, 그것을 약리학적으로 표적할 때 의도하지 않은 부수 효과가 생길 가능성이 크다. 더 나아가, 강한 정화 선택 아래 있다는 것은 진화가 그 유전자의 발현량과 기능을 매우 좁은 범위 안에서 최적화해왔다는 의미다. 그 균형을 약물로 건드리는 것은 쉽지 않다. 그러나 동시에, 다면발현이 의미하는 것은 한 가지 개입이 여러 측면의 병리에 동시에 영향을 미칠 수 있다는 것이기도 하다. 수렴이 치료의 레버리지를 제시한다면, 다면발현은 그 레버리지의 범위를 넓혀준다. 이 두 개념을 함께 이해하는 것, 그것이 다음 세대 신경발달 유전체학의 출발점이다.
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주요 용어 안내
다면발현(pleiotropy): 하나의 유전자나 유전변이가 여러 가지 서로 다른 형질에 동시에 영향을 미치는 현상. 같은 유전변이가 한 사람에게는 자폐스펙트럼장애, 다른 사람에게는 뇌전증으로 나타날 수 있는 이유를 설명한다.
기능 획득/기능 상실(gain-of-function / loss-of-function): 유전변이의 결과로 단백질의 기능이 과도해지거나(획득) 없어지는(상실) 것. 같은 유전자라도 변이의 방향에 따라 전혀 다른 임상 결과를 초래할 수 있다.
옴니제닉 모델(omnigenic model): 질환 관련 세포에서 발현되는 거의 모든 유전자가 조절 네트워크를 통해 간접적으로 질환에 기여할 수 있다는 모델. 소수의 핵심 유전자만이 아니라 수천 개의 유전자가 작은 효과를 합산하여 위험을 형성한다.