자폐스펙트럼장애로 진단받은 아이의 부모를 만나보면, 그 부모 중 한 명 혹은 두 명 모두에게서 진단 기준에는 미치지 않지만 자폐적인 특성의 흔적을 발견하는 경우가 적지 않다. 사회적 상황에서의 어색함, 대화에서의 실용적 언어 사용의 어려움, 특정 관심사에 대한 강한 몰두, 변화에 대한 불편함 같은 특성들이다. 1994년에 피벤(Piven)과 동료들은 이러한 현상을 체계적으로 기록한 최초의 연구를 발표하면서, 자폐 아동의 부모에게서 사회적 무관심(다른 사람과의 교류에 대한 관심이 낮은 것), 경직성(변화를 받아들이기 어려워하는 것), 그리고 대화에서 상대방의 맥락을 읽기 어려운 언어 사용이 일반 인구의 부모보다 눈에 띄게 자주 관찰된다는 것을 보여주었다. 이후 이러한 진단 역치 이하의 자폐적 특성은 “넓은 자폐 표현형(Broader Autism Phenotype, BAP)“이라는 이름을 얻게 되었다.
BAP 개념이 중요한 이유는 자폐의 유전적 구조에 대해 강력한 함의를 가지고 있기 때문이다. 만약 자폐스펙트럼장애가 순전히 산발적인 사건, 이를테면 신생변이만으로 발생한다면, 부모에게서 자폐적 특성이 높게 관찰될 이유가 없다. 부모의 BAP가 높다는 것은, 자폐스펙트럼장애의 유전적 위험이 적어도 부분적으로는 부모로부터 유전되며, 부모는 진단 역치를 넘지 않는 수준에서 그 유전적 부담을 짊어지고 있음을 시사한다. 이것은 자폐의 유전적 구조가 단일 유전자의 이분법적 효과가 아니라, 여러 유전적 요인이 합산되는 양적유전 모형에 더 가깝다는 간접적 증거가 된다.
BAP를 체계적으로 측정하기 위해 여러 도구가 개발되어왔는데, 각 도구가 포착하는 특성의 범위와 정밀도가 다르다. 도구의 차이를 이해하는 것이 중요한 이유는, 어떤 도구를 사용하느냐에 따라 BAP의 유병률 추정치와 누구에게서 BAP가 관찰되는지가 달라질 수 있기 때문이다.
가장 널리 사용되는 BAP 측정 도구는 넓은 자폐 표현형 설문지(Broad Autism Phenotype Questionnaire, BAPQ)다(Hurley et al. 2007). 36개 문항으로 사회적 무관심, 경직성, 실용적 언어 결함이라는 세 가지 하위 척도를 측정한다. 자기보고식이므로 대규모 인구를 대상으로 비용 효율적으로 사용할 수 있으며, 70% 이상의 민감도(실제로 BAP인 사람을 BAP로 판별하는 비율)와 특이도(실제로 BAP가 아닌 사람을 정확히 걸러내는 비율)를 보인다. 또 다른 도구인 자폐 지수(Autism Quotient, AQ)는 50개 문항으로 구성되는데, 그중 의사소통과 사회적 기술 하위 척도가 BAP를 가장 잘 구분하는 것으로 보고되었다(Bishop et al. 2008). AQ는 원래 자폐 진단이 아닌 일반 인구에서의 자폐적 특성 분포를 측정하기 위해 개발된 도구로, 차원적 관점을 반영한다. 사회적 반응성 척도(Social Responsiveness Scale, SRS)는 65개 문항으로 타인이 보고하는 방식(informant-report)의 도구인데, 자폐적 특성을 하나의 연속적 점수로 요약한다는 특성이 있다.
이 도구들 간의 차이가 연구 결과에 어떤 영향을 미치는지를 보여주는 좋은 예가 부모 BAP의 성차 문제다. Losh et al. (2008) 연구는 BAPQ를 사용하여 아버지와 어머니 모두에서 BAP가 높다고 보고한 반면, De la Marche et al. (2012) 연구는 SRS를 사용하여 아버지에서만 BAP가 높다고 보고했다. 이 불일치는 도구가 측정하는 특성의 차이에서 비롯될 수 있다. BAPQ의 “사회적 무관심” 하위 척도는 사회적 상황에서의 불편함을 측정하는데, 이것은 아버지와 어머니 모두에서 관찰된다. SRS는 사회적 반응성 전반을 측정하는데, 여성이 남성보다 기본적으로 높은 사회적 반응성을 보이는 경향이 있어서 어머니의 BAP가 SRS에서는 가려질 수 있다.
그렇다면 실제로 BAP를 가진 부모는 얼마나 되는가? 1,692명의 성인을 대상으로 한 규준 연구(Sasson et al. 2013)에 따르면, 자폐 아동의 부모 중 14~23%가 BAP 기준을 충족하는 반면 일반 인구에서는 5~9%만이 기준을 충족했다. 흥미로운 것은 BAP의 수준이 가족 유형에 따라 체계적으로 달라진다는 것이다(Losh et al. 2008). 한 가족에서 두 명 이상의 자폐 아동이 있는 다발성(multiplex) 가족의 부모가 단발성(simplex) 가족의 부모보다 BAP 수준이 높았고, 단발성 가족의 부모는 일반 인구보다 높았다. 이 등급화된 패턴(multiplex > simplex > general population)은 유전적 부담의 가족 내 분포를 반영하는 것으로 해석된다.
영아기 형제 연구도 BAP의 유전적 기반을 뒷받침한다. Georgiades et al. (2013) 연구는 자폐스펙트럼장애 아동의 영아기 동생을 전향적으로 추적하여, 12개월 시점에 19.4%의 고위험 영아에게서 자폐적 특성의 상승이 관찰됨을 보고했다. 이 비율은 일반 인구에서의 기대치보다 크게 높으며, 유전적 위험이 같은 가족 안에서 진단 여부와 관계없이 행동 수준에서 표현됨을 보여준다.
BAP 연구가 축적되면서, 자폐적 특성이 인구 전체에 연속적으로 분포한다는 관점이 힘을 얻었다. 일반 인구에서 자폐적 특성을 측정하면 정규 분포에 가까운 연속적 분포를 보이고, 가족 내에서도 특성 수준이 유전적 공유 정도에 비례하여 등급화된다. Sandin et al. (2014) 연구는 스웨덴 인구 200만 명의 가족 자료를 분석하여, 일란성 쌍둥이의 상대 재발 위험도(RR)가 153, 이란성 쌍둥이 8.2, 완전 형제 10.3, 이복 형제 약 3, 사촌 2.0이라고 보고했다. 이 결과는 유전적 공유 비율에 비례하는 전형적인 양적유전 패턴과 일치한다.
하지만 모든 자폐가 이 연속적 모형으로 설명되는 것은 아니다. CHD8이나 SHANK3 같은 유전자에 고침투도 신생변이가 발생하면, 부모의 BAP는 반드시 높지 않다. 신생변이는 부모에게 없던 변이가 새로 생겨난 것이기 때문이다. Constantino et al. (2013) 연구가 이복 형제에서의 자폐 재발률이 약 10%로 일반 인구(약 1%)와 완전 형제(약 20%)의 중간에 위치한다는 것을 보여주면서 양적유전 모형을 지지하는 동시에, 자폐스펙트럼장애 안에 양적유전 연속체의 극단에 위치하는 사례와 단일 유전자의 강한 효과로 발생하는 사례가 공존하고 있음이 분명해졌다.
이 공존이 BAP 연구의 가치와 한계를 동시에 규정한다. BAP 연구는 자폐의 유전적 위험이 연속적이고 양적유전적이라는 것을 보여주는 데 기여했지만, 동시에 자폐스펙트럼장애 안에 BAP 모형으로 포착되지 않는 사례들이 존재한다는 것도 분명하다. 넓은 자폐 표현형이라는 개념은 자폐를 진단의 경계 너머로 확장하는 데 성공했지만, 그 확장이 과연 하나의 연속적인 실체를 가리키는 것인지, 아니면 서로 다른 원인을 가진 상태들이 표현형 수준에서 겹쳐 보이는 것인지는 여전히 열려 있는 질문이다. 다음 장에서는 이 이질성의 문제를 정면으로 다루면서, 하나의 자폐가 어떻게 여러 자폐로 분해되어 가는지를 살펴본다.
References
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