앞 장에서 시냅스의 뼈대, 접착, 가소성을 담당하는 유전자들을 다루었다면, 이 장에서는 그 유전자들이 발현되는 환경 자체를 만드는 유전자들, 크로마틴 리모델러를 다룬다. 크로마틴 리모델러는 DNA의 감김 상태를 조절하여 수천 개의 다른 유전자가 읽힐 수 있는지 없는지를 결정한다. 개별 시냅스 유전자 하나가 교란되면 그 유전자의 기능만 영향을 받지만, 크로마틴 리모델러가 교란되면 수천 개의 하류 유전자가 한꺼번에 영향을 받을 수 있다. 그래서 크로마틴 유전자의 변이는 효과 범위가 넓고, 종종 자폐와 지적장애, 거대두증 등 여러 표현형이 동반되는 경향이 있다.
CHD8(Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 8)은 자폐 유전학에서 가장 먼저, 가장 확실하게 확인된 위험 유전자 중 하나다. 2012년의 첫 엑솜 시퀀싱 연구들에서부터 반복적으로 신생변이가 발견되었다. CHD8 단백질은 히스톤에 결합하여 크로마틴을 물리적으로 밀어내는 ATP 의존적 리모델러로, 특정 유전자 앞의 크로마틴을 열어서 전사 조절 인자가 접근할 수 있게 한다.
Gompers et al. (2017) 연구는 Chd8 유전자의 한쪽 복사본만 비활성화한 마우스(Chd8+/- 마우스)에서 거대두증, 불안 유사 행동, 그리고 신경 전구세포에서 1,756개 유전자의 발현 변화를 관찰했다. 흥미로운 것은 CHD8이 직접 결합하는 유전체 위치가 다른 자폐 위험 유전자의 프로모터에 집중되어 있다는 점이었다. CHD8은 다른 자폐 유전자들의 발현을 직접 조절하는 상위 조절자(upstream regulator)인 것이다. 이것이 크로마틴 리모델러 변이의 효과가 광범위한 이유이기도 하다. 하나의 유전자를 교란했는데 수천 개의 유전자가 영향을 받는 것은, 그 하나의 유전자가 다른 유전자들의 발현을 조절하는 마스터 스위치이기 때문이다.
CHD8의 용량 민감성은 최근 연구에서 극적으로 확인되었다. “기능 획득과 기능 상실” 장에서 다루는 용량의 문제와 직접 연결되는 발견인데, Kawamura et al. (2025) 연구는 CHD8의 중복(duplication), 즉 복사본이 하나 더 늘어나는 변이가 결실과 정반대의 표현형을 만들어낸다는 것을 보여주었다. CHD8 결실(반수 불충분)은 거대두증과 자폐를 일으키는데, CHD8 중복은 오히려 소두증(작은 머리)과 과잉 행동을 보였다. 같은 유전자의 양이 줄어드는 것과 늘어나는 것이 정반대의 결과를 만들어낸다는 이 거울상 현상은, “신생 구조 변이의 발견” 장에서 다룬 7q11.23의 사례와 같은 원리다. 유전자 용량이 뇌 발달에서 얼마나 정밀하게 조절되어야 하는지를 보여주는 또 하나의 증거다.
CHD8의 미스센스 변이(단백질의 아미노산 하나가 바뀌는 변이)는 해석이 특히 어렵다. Shiraishi et al. (2024) 연구는 자폐 환자에서 발견된 CHD8 미스센스 변이를 마우스에 넣어 체계적으로 검증한 결과, 높은 병원성 점수를 가진 변이만이 자폐 유사 행동을 일으켰다는 것을 보여주었다. 더 중요한 발견은 병원성 미스센스 변이가 두 가지 서로 다른 기전으로 작동한다는 것이었다. 하나는 크로마틴 리모델링 활성(ATPase 기능)의 감소, 다른 하나는 정상적으로는 결합하지 않는 유전체 위치에 잘못 결합하는 비정상적 DNA 결합이다. 이것은 자폐 환자에서 발견되는 CHD8 미스센스 변이의 대다수가 실제로는 자폐의 원인이 아니라 우연히 발견된 것일 수 있음을 시사하며, 변이의 병원성을 신중하게 판단해야 함을 경고한다.
Villa et al. (2022) 연구는 인간 뇌 오가노이드에서 CHD8 반수 불충분이 억제성 뉴런의 가속 생산과 흥분성 뉴런의 지연 생산을 초래한다는 것을 보여주었다(“뇌 오가노이드와 어셈블로이드” 장에서 다루었다). 이 흥분/억제 불균형은 시간에 따라 달라졌는데, 발달 초기에 뚜렷하다가 후기에는 부분적으로 보상되는 양상을 보였다.
ADNP(Activity-Dependent Neuroprotective Protein)는 ChAHP라는 크로마틴 복합체의 구성원으로, 특정 유전체 영역의 접근성을 조절한다. ADNP의 기능 상실 변이는 헬스마우어-사이드로우 증후군(Helsmoortel-Van der Aa syndrome)을 일으키며, 이 증후군은 자폐, 지적장애, 안면 이형, 그리고 다양한 의학적 동반 소견을 특징으로 한다. ADNP 변이는 대규모 엑솜 연구에서 자폐의 가장 흔한 단일 유전자 원인 중 하나로 확인되었다.
Clemot-Dupont et al. (2025) 연구는 최초의 조건부 Adnp 녹아웃 마우스(conditional knockout mouse)를 만들어 ADNP의 뇌 발달에서의 역할을 밝혔다. 기존에는 ADNP 전체 녹아웃이 배아 치사(embryonic lethal)여서 뇌 발달에서의 역할을 연구하기 어려웠는데, 대뇌 피질에서만 선택적으로 Adnp를 비활성화하는 조건부 녹아웃을 만들어 이 문제를 해결했다. 단일 세포 RNA 시퀀싱과 CUT&RUN-seq(크로마틴 결합 단백질 매핑 기술)을 사용한 분석에서, ADNP가 피질 상층 뉴런의 생산에 필요하며 다른 자폐 위험 유전자들의 발현을 조절한다는 것이 확인되었다.
ARID1B는 BAF(SWI/SNF) 복합체라는 크로마틴 리모델링 기구의 구성원이다. BAF 복합체는 여러 단백질이 모여 하나의 거대 기계를 형성하여 크로마틴을 리모델링하는데, ARID1B는 이 기계가 유전체의 어느 위치에서 작동할지를 결정하는 주소 판독기 역할을 한다. Li et al. (2023) 연구의 CHOOSE 오가노이드 스크리닝에서 ARID1B가 교란되면 배쪽 전구세포가 확장된다는 것이 발견되었는데, 이는 세포 운명 결정이 교란되어 특정 뉴런 유형이 과잉 생산됨을 의미한다.
CHD8, ADNP, ARID1B라는 세 유전자는 각각 다른 크로마틴 복합체에 속하지만, 공통적으로 뇌 발달 초기의 유전자 발현 프로그램을 조절한다. 이 유전자들의 변이가 시냅스 유전자의 변이와 궁극적으로 유사한 표현형(자폐스펙트럼장애)으로 이어지는 것은, 크로마틴 조절이 시냅스 유전자의 발현을 상위에서 통제하기 때문이다. 다음 장에서는 시냅스 유전자도 크로마틴 유전자도 아닌, 이온 채널 유전자의 사례를 통해 유전 변이의 방향성이 표현형을 어떻게 결정하는지를 살펴본다.
References
Clemot-Dupont, S., et al. (2025). ADNP conditional knockout reveals ChAHP complex requirement for upper-layer neuron expansion in neocortical neurogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 122(3), e2405981122. doi:10.1073/pnas.2405981122
Gompers, A. L., Su-Feher, L., Elber, C., et al. (2017). Germline Chd8 haploinsufficiency alters brain development in mouse. Nature Neuroscience, 20(8), 1062-1073. doi:10.1038/nn.4592
Kawamura, A., et al. (2025). CHD8 duplication causes behavioral hyperactivity, microcephaly, and abnormal cortical neurogenesis. Science Advances. doi:10.1038/s41467-025-59853-5
Shiraishi, M., et al. (2024). CHD8 missense mutations in autism: functional dissection of pathogenic mechanisms. Nature Neuroscience. doi:10.1038/s41380-024-02491-y
Li, C., Fleck, J. S., Martins-Costa, C., et al. (2023). Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism. Nature, 621(7978), 373-380. doi:10.1038/s41586-023-06473-y
Villa, C. E., Cheroni, C., Stillitano, G., Testa, G., et al. (2022). CHD8 haploinsufficiency links autism to transient alterations in excitatory and inhibitory trajectories. Cell Reports, 39(1), 110615. doi:10.1016/j.celrep.2022.110615