12장. 유전되는 희귀 변이

앞의 두 장에서 다룬 신생변이는 부모에게 없던 변이가 자녀에게서 새로 생긴 것이다. 부모와 자녀의 유전체를 비교하면 찾을 수 있고, 그 변이가 자폐스펙트럼장애에 기여하는지 판단하기도 비교적 수월하다. 그런데 한 사람이 가진 400~500만 개의 유전 변이 중 신생변이는 60~80개에 불과하다. 나머지 99.98%는 부모에게서 물려받은 유전된 변이(inherited variant)다. 자폐스펙트럼장애의 유전적 위험에서 신생변이가 인구 전체 수준에서 설명하는 비율은 약 2.6%에 그친다는 Gaugler et al. (2014) 연구의 추정을 떠올려보자. 나머지 위험은 어디에 있을까. 상당 부분은 부모에게서 물려받은 변이에 있다.

두 종류의 희귀 변이를 나란히 놓으면 각각의 특성이 보인다.

유전된 변이를 연구하기가 신생변이보다 어려운 이유는 일상에 빗대어보면 짐작이 간다. 도서관에서 오탈자를 찾는다고 해보자. 새로 인쇄된 책에만 있고 원판에는 없는 오탈자라면 찾기 쉽다. 원판과 새 책을 나란히 놓고 대조하면 된다. 신생변이를 찾는 작업이 이와 같다. 그러나 원판에 이미 있던 오탈자 중에서 어떤 것이 의미 있고 어떤 것이 무해한지를 가려내는 일은 훨씬 까다롭다. 모든 사람의 유전체에는 400만 개 넘는 유전 변이가 있고, 그 대부분은 건강에 영향을 주지 않는다. 무해한 변이의 바다에서 자폐에 기여하는 변이를 골라내는 일은 모래 속에서 작은 자석 조각을 추리는 것과 비슷하다. 게다가 유전된 변이의 개별 효과는 신생변이보다 작은 경우가 많다. 신생변이는 유전자 기능을 크게 잃게 하는 경우가 흔한 반면, 유전된 변이는 유전자의 기능을 일부 낮추는 정도에 그치는 경우가 많기 때문이다. 효과가 큰 유전된 변이는 자연 선택을 거치며 인구에서 빠르게 사라지므로, 인구에 남아 있는 유전된 변이는 효과가 작은 쪽이 많다.

단발성 가족에서의 증거

유전된 희귀 변이가 자폐에 기여한다는 증거는 꾸준히 쌓여왔다. Krumm et al. (2015) 연구는 SSC 코호트의 2,270개 4인 가족에서 희귀 유전된 단백질 절단 변이(protein-truncating variant, PTV)의 부담을 분석했다. PTV란 앞 장에서 설명한 기능 상실 변이의 한 종류로, 단백질 합성을 조기에 중단시키는 넌센스 변이나 읽기 틀 이동 변이를 포함한다. 인구에서 드물게 관찰되는(빈도 1% 미만) PTV만 골라 자폐 진단군과 자폐 진단을 받지 않은 형제 사이의 부담을 비교한 결과, 자폐 진단군에서 희귀 유전된 PTV가 유의하게 많았다.

이 과잉 부담은 이미 신생변이로 자폐 위험 유전자에 들어와 있던 유전자들에서 가장 크게 나타났다. 신생변이와 유전된 변이가 같은 유전자 세트로 수렴하고 있었던 셈이다. 어떤 유전자가 신생변이로 자폐와 연관된다면, 같은 유전자의 유전된 변이도 자폐에 기여할 수 있다. 논리적으로 자연스러운 결과다. 유전자의 기능이 중요해서 그 유전자의 기능을 잃게 하는 변이가 자폐로 이어지는 것이라면, 변이가 새로 생긴 것이든 부모에게서 물려받은 것이든 결과는 같을 수 있다. 차이가 있다면, 부모가 그 변이를 가지고도 자폐가 아니었다는 사실이다. 즉 그 변이의 침투도(penetrance), 변이가 있을 때 실제로 표현형이 나타나는 확률이 100%는 아니라는 뜻이 된다.

이 연구에서 또 하나 눈에 띄는 발견은 성차였다. 자폐를 가진 여성에게서 유전된 PTV의 부담이 남성보다 유의하게 높았다. 파트 1에서 다룬 여성 보호 효과와 맞물리는 결과다. 여성이 자폐 표현형에 이르려면 남성보다 더 큰 유전적 부담을 짊어져야 하고, 따라서 자폐로 진단된 여성은 남성보다 더 많은 위험 변이를 가지고 있으리라 예측된다. 실제로 유전된 PTV 부담에서 그 차이가 관찰되었다. 어머니에게서 자녀로 가는 PTV 전달이 아버지로부터의 전달보다 약간 높은 경향도 보였다. 어머니가 본인은 자폐 진단을 받지 않으면서 자녀에게 위험 변이를 전달하는 역할을 할 수 있음을 시사한다. 어머니에게는 여성 보호 효과가 작동해 자폐가 나타나지 않더라도, 그 변이가 아들에게 전달되면 보호 효과 없이 자폐 표현형으로 이어질 수 있다는 해석이다.

다발성 가족이 보여주는 것

유전되는 변이의 역할을 살피기에 단발성 가족보다 더 적합한 설계가 있다. 한 가족에서 두 명 이상의 자녀가 자폐를 가진 다발성 가족이다. 여러 자녀가 자폐를 가진 상황은 부모가 가진 유전적 위험 요인이 자녀에게 전달되고 있음을 강하게 시사한다. 자폐 자녀 모두에게는 전달되었지만 자폐 진단을 받지 않은 자녀에게는 전달되지 않은 변이를 찾으면, 자폐에 기여하는 유전된 변이의 후보가 된다. 신생변이만으로는 잘 잡히지 않던 신호가 다발성 가족에서는 떠오를 수 있다.

Ruzzo et al. (2019) 연구는 AGRE 코호트의 다발성 가족 493개(2,308명)를 전장 유전체 시퀀싱으로 분석해 자폐 위험 유전자 69개를 확인했다. 이 가운데 16개는 이전에 보고되지 않은 새 유전자였고, 대부분 희귀 유전된 변이가 근거였다. 단발성 코호트에서는 잡히지 않던 유전자가 다발성 코호트에서 비로소 드러난 것이다. 코호트의 설계가 발견의 범위를 정한다는 원칙이 여기서 다시 확인된다.

눈여겨볼 지점은 유전된 위험 변이와 신생변이가 관여하는 생물학적 경로가 부분적으로 달랐다는 사실이다. 앞 장에서 신생변이는 크로마틴 리모델링 경로에서 강한 신호를 보였다. 반면 유전된 변이는 세포골격 조직과 이온 수송 경로에서 더 두드러졌다. 그런데 두 종류의 변이가 영향을 미치는 유전자들을 단백질-단백질 상호작용 네트워크 위에 올려놓으면, 같은 네트워크 안에 자리잡고 있었다. 신생변이는 건물의 전기 시스템을 건드리고 유전된 변이는 배관 시스템을 건드리지만, 둘 다 같은 건물의 기능을 흔드는 셈이다. 이 연구는 NR3C2 유전자의 프로모터 결실이 여러 가족에서 거듭 관찰되는 점을 발견했고, 제브라피시(zebrafish) 모델에서 이 유전자의 기능 상실이 수면 패턴과 사회적 행동을 흐트러뜨린다는 사실도 확인했다. 프로모터란 유전자 바로 앞에 위치해 유전자의 발현을 시작시키는 스위치 역할을 하는 영역이다. 이 스위치가 사라지면 유전자 자체는 온전해도 켜지지 않는다. 유전자 본문이 바뀐 것이 아니라 전원 버튼이 사라진 셈이다.

가장 큰 규모의 통합 분석인 Zhou et al. (2022) 연구는 자폐 진단군 42,607명을 포함한 데이터에서, 유전된 기능 상실 변이가 자폐 진단군에게 유의하게 더 많이 전달된다는 사실을 보였다. 그 안에서 한 가지 비대칭이 눈에 띄었다. 이미 알려진 자폐/신경발달장애 유전자가 신생변이 부담의 약 2/3를 설명하는 반면, 유전된 변이의 과잉 전달 신호는 약 20%만 설명했다. 나머지 80%는 아직 발견되지 않은 유전된 위험 유전자에서 온다는 뜻이 된다. 이 연구에서는 NAV3가 유전된 기능 상실 변이를 통해 확인된 새 자폐 위험 유전자로 보고되었고, 상대 위험도가 약 4배로 중간 수준의 효과를 가졌다. 유전된 위험 유전자의 변이를 가진 사람들은 신생변이 유전자의 변이를 가진 사람들보다 인지 장애가 덜한 경향을 보였다. 유전된 변이가 신생변이보다 효과가 작고 표현형도 덜 두드러진다는 예측과 들어맞는 결과다.

유전되는 희귀 변이의 기여를 이해하는 일은 자폐의 유전적 구조를 짜맞추는 데 빼놓을 수 없는 과제다. 신생변이가 단발성 자폐의 약 10~30%를 설명한다면, 유전된 희귀 변이는 특히 다발성 가족에서 추가적인 위험을 설명한다. 그러나 두 종류의 희귀 변이를 합해도 자폐의 유전적 위험 전체가 설명되지는 않는다. 나머지는 어디에 있을까. 인구에서 흔하게 관찰되는 일반 변이 수천 개가 각각 아주 작은 효과를 합산해 자폐 위험의 가장 큰 부분을 차지하고 있다.

이 장을 삶으로 옮길 때

유전되는 희귀 변이를 다룰 때 가장 조심해야 할 오해는 “부모에게서 왔으니 부모 책임”이라는 해석이다. 유전은 책임의 언어가 아니라 전달의 언어이며, 누구나 수많은 변이를 지닌 채 살아간다. 부모에게 같은 변이가 있어도 표현형이 다르게 나타나거나 전혀 진단으로 이어지지 않을 수 있고, 이것이 침투도와 표현도의 문제다. 형제자매는 가족 안에서 비슷한 특성을 공유할 수 있지만, 그것이 자신의 삶이나 역할을 미리 결정하지는 않는다. 예비 부모에게 이 장은 재발 가능성과 검사의 범위를 상담할 때 필요한 배경을 제공하지만, 개인의 임신을 단순한 확률 문제로 환원하지 않는다. 가족에게 필요한 것은 비난이 아니라 정확한 상담과 장기적인 지원 계획이다.

참고문헌

Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S. J., Bodea, C. A., Goldberg, A. P., Lee, A. B., … & Buxbaum, J. D. (2014). Most genetic risk for autism resides with common variation. Nature Genetics, 46(8), 881-885. doi:10.1038/ng.3039

Krumm, N., Turner, T. N., Baker, C., Vives, L., Mohajeri, K., Witherspoon, K., … & Eichler, E. E. (2015). Excess of rare, inherited truncating mutations in autism. Nature Genetics, 47(6), 582-588. doi:10.1038/ng.3303

Ruzzo, E. K., Pérez-Cano, L., Jung, J.-Y., Wang, L., Kashef-Haghighi, D., Hartl, C., … & Wall, D. P. (2019). Inherited and de novo genetic risk for autism impacts shared networks. Cell, 178(4), 850-866. doi:10.1016/j.cell.2019.07.015

Zhou, X., Feliciano, P., Shu, C., et al. (2022). Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. Nature Genetics, 54(9), 1305-1319. doi:10.1038/s41588-022-01148-2