자폐 연구의 역사에서 가장 오래 지속되어온 긴장 중 하나는 통합과 분리 사이의 줄다리기다. DSM-5가 자폐 장애, 아스퍼거 장애, PDD-NOS를 하나의 자폐스펙트럼장애로 통합한 것은 통합의 방향이었다. 경계가 불분명한 하위 범주들을 억지로 나누는 것보다, 하나의 스펙트럼 위에 놓고 심각도 수준으로 구분하는 것이 더 정직하다는 판단이었다. 그런데 같은 시기에 유전학은 정반대의 이야기를 하고 있었다. 자폐스펙트럼장애에서 발견되는 유전 변이는 수백 종류에 달했고, 그 유전 변이들이 관여하는 생물학적 경로도 여럿이었다. 임상적으로는 하나의 진단으로 묶었지만, 분자적으로는 여러 상태가 하나의 이름 아래에 섞여 있을 가능성이 점점 더 분명해지고 있었다.
이질성(heterogeneity)이라는 단어는 자폐 유전학에서 가장 자주 등장하는 용어 중 하나다. 자폐스펙트럼장애는 유전적으로 이질적이다. 같은 진단을 받은 사람들 사이에서도 원인이 되는 유전 변이가 서로 다르다. 어떤 사람에게서는 CHD8 유전자에 신생변이가 있고, 다른 사람에게서는 16p11.2 영역에 결실이 있으며, 또 다른 사람에게서는 수천 개의 일반 변이의 합산으로 위험이 높아져 있다. 그런데 이 유전적 다양성에도 불구하고, 이들은 모두 자폐스펙트럼장애라는 하나의 진단 기준을 충족한다.
이 질문에 대해 몬트리올 대학의 로랑 모트롱(Laurent Mottron)은 도발적인 관점을 제시한다. Mottron (2020) 연구는 자폐의 이질성이 생물학적 실재가 아니라 진단 기준의 확대가 만들어낸 인공물(artifact), 즉 실제로 존재하는 것이 아니라 측정 방식이 만들어낸 가짜 현상일 수 있다고 주장한다. 유병률 추정치가 만 명당 4명에서 현재 36명당 1명으로 20~30배 증가하는 동안, 자폐와 비자폐 집단 사이의 효과 크기는 약 80% 감소했다. 유병률이 늘어나는 만큼 효과 크기가 줄어들었다면, 현재의 자폐스펙트럼장애 범주 안에는 원래의 자폐와 질적으로 다른 사람들이 대거 포함되어 있을 수 있다는 것이다.
Mottron (2023) 연구는 이 관점을 더 발전시켜 “원형적 자폐(prototypical autism)“라는 개념을 제안한다. 원형적 자폐란, 사회적 편향의 부재, 온전한 운동 발달, 해로운 의학적 표지의 부재, 그리고 가족 내 응집성을 특징으로 하는, 보다 좁게 정의된 자폐의 원형이다. 현재의 DSM-5 범주가 이 원형적 자폐와 증후군적 자폐(특정 유전 증후군에 의해 발생하는 자폐 표현형)와 표현형 모방(phenocopy)을 구분하지 않고 한데 묶고 있다는 비판이다. Mottron (2025) 연구는 이를 “비대칭적 발달 분기(asymmetric developmental bifurcation, ADB)“라는 이론적 틀로 확장하면서, 원형적 자폐를 둔위 출산이나 왼손잡이와 같은 인간 발달의 자연적 변이체로 해석한다.
모트롱의 관점이 진단 범주의 축소를 통해 이질성을 해결하려는 시도라면, 다른 방향에서는 넓은 범주를 유지하되 그 안에서 의미 있는 하위 집단을 찾으려는 시도가 활발하다. 최근 여러 독립적인 연구에서 자폐스펙트럼장애 내의 아형(subtype)을 찾으려는 작업이 진행되었고, 흥미롭게도 서로 다른 방법과 다른 코호트를 사용했음에도 유사한 결론에 수렴하는 경향을 보인다.
이 시도들 중 최근의 사례를 보면, SPARK 코호트에서 239개의 표현형 특성을 사용하여 통계적 군집 분석을 적용한 결과 네 개의 잠재 아형이 발견되었다(Litman et al. 2025). 첫 번째는 사회적/행동적 어려움이 두드러지지만 발달 지연은 없는 집단, 두 번째는 자폐와 발달 지연이 복합된 집단, 세 번째는 전반적으로 어려움이 보통 수준인 집단, 네 번째는 모든 영역에서 어려움이 큰 집단이었다. 이 네 집단은 양적유전 위험 점수(PRS)와 신생변이 프로파일에서도 차이를 보여, 표현형의 구분이 유전적 구조의 차이를 반영하고 있음을 시사했다.
또 다른 시도는 AUTISMS-3D라는 프레임워크(Mandelli et al. 2024)로, 언어, 지적 능력, 운동 기능, 적응 행동이라는 네 가지 축으로 자폐의 하위 유형을 분류했다. 이 프레임워크로 아형을 예측하는 정확도가 98%에 달했다는 것은, 표현형 차원들의 조합이 자폐의 다양성을 구조화하는 데 유용할 수 있음을 보여준다. Prince et al. (2023) 연구는 완전히 다른 접근, 혈장 대사체(plasma metabolomics) 분석으로 세 개의 하위 집단을 구분하면서, 행동 수준의 이질성이 분자 수준의 차이와도 연결될 수 있음을 보여주었다.
표현형 세분화의 힘을 가장 직접적으로 보여준 사례가 있다. SSC 코호트의 남성 597명을 대상으로 표현형 기반의 k-평균 군집 분석을 수행한 후 각 군집에 대해 별도의 GWAS를 실시했다. 전체 집단에 대한 표준 GWAS에서는 유전체 수준에서 유의한 좌위가 하나도 발견되지 않았지만, 표현형으로 세분화한 군집 GWAS에서는 65개의 유의한 좌위가 발견되었다(Narita et al. 2020). 이 결과는 자폐스펙트럼장애 집단의 이질성이 유전적 신호를 희석시키고 있으며, 보다 균질한 하위 집단으로 나누면 숨어 있던 유전적 연관이 드러난다는 것을 보여주는 강력한 증거다.
두 관점, 모트롱의 원형적 자폐 모형과 유전학의 이질성 분해 접근은 서로 대립하는 것처럼 보이지만, 공유하는 인식이 있다. 현재의 자폐스펙트럼장애 범주가 생물학적으로 균질한 단일 집단을 반영하지 않는다는 것이다. Rabot et al. (2023) 연구는 이 두 관점의 역사를 정리하면서, 캐너의 원형에서 DSM 스펙트럼으로, 그리고 현재의 이질성 위기까지의 흐름을 추적한다. 차이는 해결 방법에 있다. 모트롱은 범주를 좁혀서 균질한 원형을 추출하자고 제안하고, 유전학자들은 넓은 범주를 유지하되 유전형에 의한 하위 분류로 이질성을 해소하자고 제안한다. 이 긴장은 Part 3에서 유전 변이를 다룰 때, Part 4에서 표현형 다양성을 다룰 때, 그리고 Part 5에서 수렴을 다룰 때 반복적으로 등장하게 될 것이다. 다음 장에서는 자폐의 유병률 증가가 실재하는 것인지를 묻는다.
References
Litman, T., et al. (2025). Latent classes of autism spectrum disorder: A finite mixture model analysis of phenotypic heterogeneity in SPARK. Nature Genetics. doi:10.1038/s41588-025-02224-z
Mandelli, V., et al. (2024). AUTISMS-3D: A multidimensional framework for autism subtypes. Nature Mental Health. doi:10.1186/s13229-024-00613-5
Mottron, L. (2020). Autism heterogeneity: Fact or artifact? Molecular Psychiatry, 26, 3659-3661. doi:10.1038/s41380-020-0748-y
Mottron, L., & Gagnon, D. (2023). Prototypical autism: New diagnostic criteria and a bifurcation model. Acta Psychologica, 237, 103938. doi:10.1016/j.actpsy.2023.103938
Mottron, L., Lavigne-Champagne, A., Bernhardt, B., Dumas, G., Jacquemont, S., & Gagnon, D. (2025). Asymmetric developmental bifurcations in polarized environments: A new class of human variants, which may include autism. Molecular Psychiatry. doi:10.1038/s41380-025-03275-8
Narita, A., Nagai, M., Togashi, N., et al. (2020). Clustering by phenotype and genome-wide association study in autism. Translational Psychiatry, 10(1), 290. doi:10.1038/s41398-020-00951-x
Prince, E., et al. (2023). Phenotype-driven subgroups of autism with distinct plasma metabolomic signatures. Molecular Autism. doi:10.1186/s13229-023-00568-z
Rabot, J., Bherer, C., & Mottron, L. (2023). Genesis, modelling, and remedies for the heterogeneity of autism research. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 148, 105139. doi:10.1016/j.neubiorev.2023.105201