앞 장에서 모체 면역 활성화의 기전을 다루면서, 어머니의 장내 미생물이 이 과정에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 보았다. TH17 면역 세포를 유도하는 특정 세균이 어머니의 장에 존재해야만, 감염에 의한 면역 반응이 IL-17a 경로를 통해 태아의 뇌에 도달할 수 있다는 발견이었다. 이 장에서는 장내 미생물(gut microbiome)과 자폐의 관계를 더 넓은 맥락에서 다룬다. 장-뇌 축이라는 개념이 어떻게 작동하는지, 어떤 세균들이 자폐와 연관되어 연구되고 있는지, 그리고 이 분야가 아직 확실한 결론을 내리기 어려운 이유를 살펴볼 것이다.
장내 미생물이란 우리 장 안에 살고 있는 수조 개의 세균, 바이러스, 곰팡이의 총체를 말한다. 한 사람의 장에는 약 1,000종 이상의 세균이 살고 있으며, 이 세균들의 유전자 수를 모두 합하면 인간 유전체의 유전자 수보다 100배 이상 많다. 이 거대한 생태계는 단순히 장 안에 얹혀사는 것이 아니다. 장내 미생물은 음식의 소화와 영양 흡수를 돕고, 비타민 K와 비타민 B12 같은 필수 영양소를 직접 합성하며, 면역 체계가 자기와 적을 구분하는 법을 배우도록 교육한다. 장내 미생물이 없는 무균 마우스는 면역 체계가 정상적으로 발달하지 못하고, 외부 병원체에 훨씬 취약하며, 행동 이상도 보인다는 실험 결과가 이 역할의 중요성을 보여준다. 인간의 경우, 출생 직후 어머니의 산도와 피부에서 전달받는 미생물이 장내 미생물 생태계의 씨앗이 되고, 이후 모유, 이유식, 환경과의 접촉을 통해 점차 다양하고 안정적인 생태계로 발전한다.
장내 미생물이 뇌에 영향을 미치는 경로는 크게 세 가지로 분류된다. 첫 번째는 대사 산물 경로다. 장내 세균이 음식물을 분해하면서 만들어내는 다양한 화학물질들, 특히 단쇄 지방산(short-chain fatty acid, SCFA)이라 불리는 프로피오산, 부티르산, 아세트산 등이 혈류를 통해 뇌에 도달할 수 있다. 이 물질들은 뇌-혈관 장벽을 통과하여 뇌 세포의 에너지 대사와 염증 반응에 영향을 미친다. 부티르산은 유전자의 발현을 조절하는 효소에 영향을 미쳐 신경 보호 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 두 번째는 미주신경 경로다. 미주신경(vagus nerve)은 뇌에서 장까지 직접 연결되는 신경으로, 장의 상태에 대한 정보를 실시간으로 뇌에 전달한다. 장 안에는 약 1억 개의 신경 세포로 이루어진 장 신경계(enteric nervous system)가 있는데, 이것이 미주신경을 통해 뇌와 양방향으로 소통한다. 세 번째는 면역 경로다. 장내 미생물은 장 면역 세포의 분화와 활성화에 지속적인 영향을 미치고, 이 면역 세포들이 전신 염증 수준을 조절하며, 뇌의 미세아교세포와도 상호작용한다.
자폐를 가진 사람들에서 장 관련 증상(변비, 설사, 복통)이 일반 인구보다 더 흔하게 보고된다는 관찰은 오래전부터 있었다. 또한 여러 연구에서 자폐를 가진 아이들의 장내 미생물 구성이 자폐가 없는 아이들과 다르다는 것이 보고되었다. 구체적으로, 자폐 아이들에서 Prevotella, Coprococcus, Veillonellaceae 같은 특정 세균 그룹이 감소하고, Clostridium, Bacteroides 같은 다른 그룹은 증가한다는 연구들이 있다. Prevotella는 식이 섬유 발효에 관여하는 세균으로, 이 세균이 만드는 단쇄 지방산이 뇌에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 가설이 있다. Clostridium의 일부 종은 신경독소를 생성할 수 있어, 이 세균의 증가가 뇌 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 우려도 있다. 하지만 이러한 연구들의 결과는 연구마다 상당히 다르며, 공통적으로 발견되는 일관된 패턴이 아직 확립되지 않았다.
하지만 이러한 차이가 자폐의 원인인지, 자폐와 연관된 식이 패턴이나 행동 패턴의 결과인지를 구분하는 것은 매우 어렵다. 자폐를 가진 아이들은 편식이 심한 경우가 많고, 특정 질감이나 맛에 대한 감각적 민감성 때문에 식이가 제한적일 수 있다. 이러한 식이 차이가 장내 미생물 구성을 바꿀 수 있으므로, 자폐와 장내 미생물의 연관이 반드시 장에서 뇌로의 인과관계를 의미하는 것은 아니다. 또한 자폐 아이들이 더 자주 복용하는 항생제가 장내 미생물 구성을 크게 변화시킬 수 있고, 불안이나 스트레스 수준의 차이도 장 기능에 영향을 미칠 수 있다. 이 교란 변수들을 모두 통제한 연구를 설계하기는 매우 어렵다.
이 인과관계 문제에 대해 가장 직접적인 증거를 제공한 것은 Yap et al. (2021) 연구다. 247명의 아동(자폐 99명, 형제 51명, 대조군 97명)을 대상으로 한 이 연구는 당시 가장 큰 규모의 자폐 장내 메타유전체 분석이었다. 산탄 총법 메타유전체학(shotgun metagenomics)이라는 기술로 장내 세균의 종 수준 구성과 대사 기능을 동시에 분석하고, 나이, 성별, 식이, 대변 형태, 약물 같은 교란 변수를 체계적으로 통제했다. 결과는 명확했다. 자폐 진단 자체는 장내 미생물 구성의 변이를 거의 설명하지 못했고(설명 비율 약 0%), 이전 연구들에서 자폐와 연관된다고 보고된 Prevotella, Firmicutes 문, Clostridium, Bifidobacterium의 차이는 재현되지 않았다. 대신 경로 분석에서 드러난 것은 역인과 관계였다. 자폐의 행동 특성(제한된 관심사, 감각 민감성)이 편식을 유발하고, 편식이 장내 미생물의 다양성을 줄이며, 이것이 대변 형태의 변화로 이어진다는 것이다. 자폐의 양적유전 위험 점수도 장내 미생물이 아닌 식이 선호와 연관되어 있었다. 인과 화살표가 장에서 뇌로 향하는 것이 아니라, 뇌에서 장으로 향하고 있었다.
Mitchell et al. (2026) 연구는 이 문제를 더 체계적으로 다루었다. 유전학자와 생물통계학자, 실험심리학자가 공동으로 작성한 이 논평은 장내 미생물이 자폐의 원인이라는 가설을 지지하는 세 가지 증거의 줄기, 즉 인간 관찰 연구, 마우스 실험, 임상 시험 모두에 심각한 결함이 있다고 주장했다. 인간 관찰 연구 11편을 비교한 결과, 어떤 특정 세균도 연구들에 걸쳐 일관되게 자폐와 연관되지 않았다. 같은 세균이 한 연구에서는 자폐에서 증가하고 다른 연구에서는 감소하는 모순이 반복되었다. 마우스 실험에서는, 자폐 환자의 분변을 마우스에 이식하면 자폐 유사 행동이 나타난다는 연구(Sharon et al. 2019)의 재분석이 주목할 만했다. 원래 연구에서는 개별 마우스를 독립적인 실험 단위로 처리했지만, 같은 기증자에게서 유래한 마우스들은 동일한 미생물을 공유하므로 기증자(자폐 5명, 대조군 3명)를 분석 단위로 삼아야 한다. 기증자 단위로 재분석하면 대부분의 행동 차이가 통계적 유의성을 잃었다. 임상 시험에서도, 프로바이오틱스와 분변 이식에 대한 9개의 메타분석 중 7개가 효과 없음 또는 증거 불충분이라는 결론을 내렸다. 이 논평은 현재의 증거 구조가 개별적으로 설득력이 없는 여러 줄기의 증거가 합쳐져서 수렴하는 것처럼 보이는 ‘가짜 삼각측량(pseudo-triangulation)‘에 기반하고 있다고 결론지었다.
그렇다면 장내 미생물과 자폐의 관계에서 현재 합리적으로 지지되는 모형은 무엇인가? Mitchell et al. (2026) 연구는 세 가지 가능성을 제시한다. 첫째, 장내 미생물이 자폐를 일으킨다는 기존 가설. 둘째, 자폐의 행동 특성(편식, 감각 민감성)이 장내 미생물을 바꾼다는 역인과 가설. 셋째, 자폐와 장 증상이 공통의 유전적 원인에서 각각 독립적으로 발생한다는 공통 원인 가설. 현재까지의 증거는 두 번째와 세 번째 모형에 더 부합한다. 하지만 이것이 장-뇌 축의 생물학 자체를 부정하는 것은 아니다. 장내 미생물이 뇌에 영향을 미칠 수 있다는 일반적인 생물학적 원리는 유효하다. 문제는 그 원리가 자폐의 원인이나 치료에 어느 정도까지 적용되는지이다. 이 질문에 답하려면 수백에서 수천 명 규모의 종단 연구, 사전에 등록된 가설, 독립적 재현이 필요하다.
장내 미생물이 뇌에 영향을 미칠 수 있다는 증거 중 가장 직관적인 것은 무균 마우스 실험에서 나온다. 세균이 전혀 없는 환경에서 태어나고 자란 무균 마우스는 정상 마우스와 다른 행동 패턴을 보인다. 이 마우스들은 새로운 환경에서 불안 수준이 낮고, 사회적 상호작용에 덜 관심을 보이며, 스트레스 반응이 과도하다. 또한 이 마우스들의 뇌에서는 신경전달물질인 세로토닌의 농도가 낮고, 세로토닌 수용체의 발현도 달라져 있다는 것이 발견되었다. 흥미롭게도 이 행동적, 생화학적 이상들은 무균 마우스에게 특정 세균(예: Lactobacillus rhamnosus)을 투여하면 일부 회복된다. 이것은 장내 세균이 뇌의 신경화학과 행동에 직접적인 영향을 미친다는 실험적 증거다.
Kim et al. (2017) 연구가 보여준 것은, 적어도 마우스 모델에서는 어머니의 장내 미생물이 태아기 면역-뇌 경로를 통해 자녀의 뇌 발달에 인과적으로 기여할 수 있다는 것이다. 이것은 미생물-면역-뇌 경로의 존재를 보여주는 강력한 증거다. 하지만 이것이 인간의 자폐에 어느 정도 기여하는지는 아직 불분명하다. 마우스에서의 폴리아이씨 유도 면역 활성화는 인간의 임신 중 감염과 정확히 같은 것이 아니며, 마우스의 장내 미생물 구성과 인간의 장내 미생물 구성도 상당히 다르다. 특히 인간의 임신 기간이 마우스보다 훨씬 길고 태반을 통한 영양 공급과 면역 물질 전달 방식도 다르기 때문에, 마우스에서 발견된 기전이 인간에서 동일하게 작동한다고 가정하는 것은 신중해야 한다.
Kim et al. (2022) 연구가 보여준 출생 후 미생물 전달에 의한 면역 프로그래밍도 중요한 발견이다. 모체 면역 활성화를 경험한 어머니의 장내 미생물이 출생 후 새끼에게 전달되면서, 새끼의 면역 체계가 염증에 과도하게 반응하도록 프로그래밍된다는 것이다. 이것은 태아기의 뇌 발달 교란(행동 표현형)과 출생 후의 면역 프로그래밍(면역 표현형)이 별도의 시간 창에서 별도의 경로로 결정된다는 것을 의미한다. 이 발견이 흥미로운 이유는 어머니의 장내 미생물이 세대 간 정보 전달의 매개체 역할을 할 수 있다는 것을 보여주기 때문이다. 스트레스나 감염에 노출된 어머니의 경험이 미생물 구성의 변화를 통해 자녀에게 전달되고, 그것이 자녀의 면역 반응 방식을 바꾼다는 것은 유전자 서열을 통하지 않는 또 다른 세대 간 전달의 경로를 시사한다.
프로바이오틱스(probiotics)는 장내 미생물 구성을 개선하기 위해 유익한 세균을 직접 섭취하는 접근이다. 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리움(Bifidobacterium) 등 흔히 요구르트와 발효 식품에 포함된 세균 종들이 주로 사용된다. 일부 소규모 임상 연구에서 프로바이오틱스가 자폐 아동의 장 증상을 개선한다는 결과가 나오기도 했다. 하지만 현재까지 대규모 무작위 대조 시험에서 프로바이오틱스가 자폐의 핵심 사회적 또는 행동적 증상을 일관되게 개선한다는 증거는 확립되지 않았다. 연구들마다 사용된 균주, 용량, 투여 기간, 평가 지표가 달라서 결과를 통합하기도 어렵다. 더욱이 장내 미생물 생태계는 개인마다 크게 다르기 때문에, 특정 프로바이오틱스가 어떤 사람에게는 효과적이고 다른 사람에게는 전혀 효과가 없을 수 있다.
최근에는 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT)을 자폐에 적용하려는 시도도 이루어지고 있다. FMT란 건강한 사람의 장내 미생물을 환자에게 이식하는 방법으로, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 감염 치료에서 이미 효과가 확인된 기법이다. 소규모 파일럿 연구에서 자폐 아동에게 FMT를 시행했을 때 장 증상이 개선되었고, 일부 행동 측면에서도 변화가 보고되었다. 하지만 이 연구들은 표본 수가 매우 적고, 위약 대조군이 없거나 블라인드 설계가 부족하며, 추적 기간이 짧아서 결론을 내리기에는 이르다. 무엇보다 FMT는 아직 자폐에 대해 승인된 치료가 아니며, 안전성에 대한 장기 데이터도 부족하다. 부모들이 인터넷에서 접하는 FMT 관련 정보는 과학적 근거의 수준을 과장하는 경향이 있으므로, 주의 깊은 평가가 필요하다.
한편 Brown et al. (2026) 연구는 장내 미생물이 모체 면역 활성화의 상류에서 어떻게 작동하는지를 새로운 각도에서 보여주었다. 이 연구는 무균 마우스(장내 미생물이 없는 마우스)에서 태아 흡수율이 높고 태아에 대한 면역 공격이 증가한다는 것을 발견하고, 장내 미생물이 임신 중 모체-태아 면역 관용(immune tolerance)을 유지하는 데 필수적이라는 것을 보여주었다. 핵심 기전은 두 가지 경로로 구성된다. 하나는 골수 유래 억제 세포(MDSC)가 태아 반응성 T 세포를 억제하는 것이고, 다른 하나는 RORγt+ Foxp3+ 조절 T 세포가 자궁 내 IL-17a/Th17 반응을 억제하는 것이다. 장내 미생물이 트립토판 대사를 통해 AhR(aryl hydrocarbon receptor) 리간드를 생성하고, 이 리간드가 이 조절 경로를 유지한다. 장내에서 만들어진 조절 T 세포가 실제로 자궁으로 이주한다는 것도 광변환 실험(photoconversion)으로 직접 증명되었다. 이 발견은 앞 장에서 다룬 모체 면역 활성화 연구와 직접 연결된다. 감염이 IL-17a를 통해 태아 뇌에 영향을 미치는 경로가 존재한다면, 장내 미생물은 그 경로를 정상적으로 억제하는 상류 조절자인 것이다. 장내 미생물이 교란되면 이 억제가 풀려서 면역 활성화가 태아에 도달할 확률이 높아질 수 있다.
장내 미생물이 자폐를 일으킨다는 증거는 현재로서는 뒷받침되지 않는다. 하지만 그것이 장내 미생물 연구의 치료적 가능성까지 닫히는 것은 아니다. 장-뇌 축의 생물학은 실재하며, 장내 미생물이 면역 조절, 신경전달물질 대사, 장벽 기능에 영향을 미친다는 기전적 증거는 자폐와 무관하게 축적되어왔다. 문제는 이 일반적인 생물학을 자폐라는 특정 맥락에 적용할 때 정밀성이 부족했다는 것이다.
이 책 전체에서 반복적으로 다루어온 교훈이 여기서도 적용된다. 자폐스펙트럼장애는 유전적으로 극도로 이질적이며, 수백 가지의 서로 다른 유전적 원인을 가진 사람들을 하나의 집단으로 묶어서 장내 미생물을 분석하면, 일부 하위 집단에서 의미 있는 차이가 있더라도 전체 평균에서 희석된다. Chapter 41에서 약물 치료의 실패를 다루면서 보았던 것과 같은 구조적 문제다. 따라서 장내 미생물 연구가 앞으로 진전하려면, 자폐 전체를 하나로 묶는 접근에서 벗어나야 한다. 특정 유전자 변이를 가진 하위 집단, 양적유전 위험의 수준에 따라 나뉜 하위 집단, 또는 장 증상의 유무에 따라 구분된 하위 집단에서 장내 미생물의 역할을 따로 분석하는 설계가 필요하다. 예를 들어 PTEN 변이를 가진 사람은 mTOR 경로가 과활성화되어 있고, 이 경로는 장 면역에도 관여하므로, 이 하위 집단에서의 미생물-면역 상호작용은 다른 유전형을 가진 사람과 다를 수 있다.
최근에는 세균 종 구성이 아니라 장내 미생물의 대사 산물에 초점을 맞추는 접근이 새로운 방향을 제시하고 있다. Aziz-Zadeh et al. (2025) 연구는 43명의 자폐 아동과 41명의 대조군에서, 대변의 트립토판 대사 산물과 뇌 활성(기능적 자기공명영상)을 동시에 측정했다. 자폐 아동에서 키누레닌산(kynurenate, 신경 보호 효과를 가진 트립토판 대사 산물)이 유의하게 낮았고, 이 차이는 식이나 장 증상을 보정한 후에도 유지되었다. 뇌섬엽(insula)의 활성이 인돌젖산(indolelactate)과 자폐 증상 심각도 사이의 관계를 매개했다. 표본이 작고 단면적 설계라는 한계가 있지만, 세균의 종 구성 대신 대사 산물이라는 기능적 출력에 집중하고, 뇌 영상과 직접 연결한 점에서 이전의 분류학 기반 연구와 질적으로 다른 접근이다.
이 분야의 연구가 앞으로 더 엄밀해지려면, 사전에 등록된 가설, 수백에서 수천 명 규모의 코호트, 독립적 재현, 그리고 유전형을 고려한 층화가 동시에 필요하다. 장내 미생물이 자폐의 원인이라는 가설은 현재 증거로 지지되지 않지만, 장-뇌 축을 경유하는 대사적, 면역적 경로가 자폐를 가진 일부 사람의 증상 조절이나 삶의 질 개선에 기여할 수 있는지는 탐구할 가치가 있는 질문이다. 다만 그 탐구는 이 책이 반복적으로 강조해온 원칙, 즉 이질성을 존중하고 하위 집단을 구분하는 정밀한 설계 위에서 이루어져야 한다.
References
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Aziz-Zadeh, L., Ringold, S. M., Jayashankar, A., et al. (2025). Relationships between brain activity, tryptophan-related gut metabolites, and autism symptomatology. Nature Communications, 16, 1965. doi:10.1038/s41467-025-56850-3
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